DOXOPEG

Denominación genérica: Doxorubicina.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión liposomal pegilada inyectable. El frasco ámpula con suspensión inyectable contiene: clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada equivalente a 20,0 mg de clorhidrato de doxorubicina. Excipiente cbp 1 frasco ámpula.

Indicaciones terapéuticas: Antineoplásico. La doxorubicina es un agente de amplio espectro antitumoral. DOXOPEG®, doxorubicina liposomal pegilada, ha probado su utilidad clínica en cáncer de ovario metastásico, cáncer de mama avanzado y en sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA.

Farmacocinética y farmacodinamia: La doxorubicina es un antibiótico antracíclico citostático. La formulación liposomal especial de DOXOPEG®clorhidrato de doxorubicina, permite que los liposomas, además de los lípidos normalmente utilizados para su formación, contengan un derivado polietilenglicolmetilado de la fosfatidiletanolamina, con lo cual se protege contra cualquier reacción en un medio fisiológico. Este derivado lipídico cubre la superficie externa de los liposomas y no permite su identificación por el sistema retículo-endotelial, bloqueando la fagocitosis del sistema inmunológico, alargando el tiempo de su permanencia en plasma. El encapsulado liposomal de doxorubicina no permite la liberación inmediata del fármaco en los tejidos sanos y la concentración plasmática máxima del fármaco como cuando se encuentra libre, siendo esta concentración máxima la causa de la toxicidad del fármaco. Esta formulación liposomal especial permite la liberación y llegada controlada de la doxorubicina a los sitios tumorales, con una mayor especificidad. El volumen de distribución en equilibrio es de 2,8 litros por m2de superficie corporal, para dosis de 10 y 20 mg/m2de superficie corporal. Durante la circulación en el plasma, el 90% de la doxorubicina liposomal pegilada permanece encapsulada. Esta circulación está representada por una gran área bajo la curva (ABC) 277 y 590 mcg por ml por hora para dosis de 10 y 20 mg/m2. La unión a las proteínas plasmáticas de esta doxorubicina liposomal pegilada no ha sido determinada; sin embargo, el principio activo como doxorubicina se liga a los tejidos en un 70%. El metabolito más importante de la doxorubicina es el doxorrubicinol, después de una administración de 10 o 20 mg/m2de doxorubicina liposomal pegilada el doxorrubicinol fue detectado en plasma a niveles muy bajos (0,8 a 26,2 ng/ml). Otros metabolitos de la doxorubicina incluyendo los derivados sulfato y los conjugados glucurónicos de los 7-deoxiaglicones, también fueron detectados en pequeñas cantidades en la orina. La vida media en una primera fase es de 4,7 y 5,2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2respectivamente, en una segunda fase es de 52,3 y 55 horas para estas mismas dosis. La concentración máxima es de 4,1 y 8,3 mcg/ml para dosis de 10-20 mg/m2. Su eliminación es renal, la eliminación plasmática de la doxorubicina liposomal pegilada es más lenta que la eliminación de la doxorubicina no pegilada, 0,08 versus 45,3 l/h para dosis de 25 mg/m2. La eliminación renal de la doxorubicina liposomal pegilada es más lenta que la eliminación de la doxorubicina libre; 5,5% de la dosis de doxorubicina liposomal pegilada fue recuperada en la orina después de 72 h comparada con el 11% de una dosis de doxorubicina libre después de 24 hs. La doxorubicina liposomal pegilada inhibe el crecimiento celular del sarcoma de Kaposi tanto in vitrocomo in vivo. El uso de cultivos de células del sarcoma de Kaposi resulta más sensible a la doxorubicina liposomal pegilada que los cultivos de monocitos normales o células endoteliales del músculo liso. El mecanismo de acción de la doxorubicina está relacionado con su capacidad de ligarse al ADN e inhibir su síntesis. Los estudios de morfología celular han demostrado su rápida penetración celular y combinación con la cromatina perinuclear con una rápida inhibición de la actividad mitótica y síntesis del ácido nucleico, así como una inducción de la mutagénesis y alteraciones cromosónicas. La doxorubicina liposomal pegilada está encapsulada en liposomas de larga duración. Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de una doble capa de fosfolípidos con la capacidad de encapsular drogas activas. Estos liposomas contienen un derivado polietilenglicolmetilado (pegilado) que los protege contra las acciones del sistema de fagocitosis mononuclear (SFM) aumentando su tiempo de circulación en el plasma. Los liposomas tienen una vida media aproximada de 55 horas en el humano. Son estables en plasma, y la cuantificación directa de la doxorubicina liposomal pegilada muestra que por lo menos un 90% de la droga continúa encapsulada en los liposomas durante la circulación. Es posible que debido a su pequeño tamaño (aprox. 100 nm) y a su larga permanencia en la circulación los liposomas de acción prolongada son capaces de penetrar en la circulación especial y comprometida del tumor. Esta teoría está demostrada por estudios realizados con liposomas que contienen oro coloidal y que pueden ser visualizados al microscopio. La evidencia de penetración de liposomas por los vasos sanguíneos y su acumulación en el tumor ha sido observada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones parecidas al sarcoma de Kaposi. Una vez que los liposomas se distribuyen en el compartimento tisular, la doxorubicina encapsulada es liberada. El mecanismo de liberación no es del todo conocido.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto durante el embarazo y la lactancia. Pacientes que hayan recibido previamente la dosis máxima de doxorubicina o de cualquier otra antraciclina.

Precauciones generales: Es importante asumir que cualquier doxorubicina liposomal pegilada puede inducir toxicidad cardiaca similar a la doxorubicina no pegilada, particularmente en un grupo de pacientes con mayor riesgo. No está avalada aún la eficacia y seguridad de la doxorubicina liposomal pegilada en niños, por lo que no se puede recomendar, por el momento, su uso en menores de 16 años. Esta toxicidad puede conducir a insuficiencia cardiaca congestiva grave que no responde a las medidas terapéuticas habituales y puede presentarse cuando la dosis total de doxorubicina se acerca a 550 mg/m2y con dosis menores. La prevención de la cardiotoxicidad puede instaurarse con el uso simultáneo de un cardioprotector específico para antraciclinas dexrazoxano. DOXOPEG®puede ser administrado a pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular cuando el beneficio sobrepase el riesgo para el paciente, en cuyo caso se recomienda emplear un agente cardioprotector como el dexrazoxano (Cardioxane®). Al momento de administrar la doxorubicina liposomal pegilada, puede producir rubor, disnea, tumefacción facial, cefalea, escalofríos y/o hipotensión; estos síntomas se han presentado en alrededor del 5 al 10% de los pacientes tratados. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones se resuelven en el transcurso de varias horas hasta un día, una vez que la perfusión haya terminado. Puede ocurrir severa mielosupresión. El cambio de doxorubicina liposomal pegilada, DOXOPEG®por una doxorubicina no pegilada ha producido reacciones adversas intensas. Doxorubicina liposomal pegilada (DOXOPEG®) no debe ser sustituida por doxorubicina en una relación mg por mg. Riesgo cardíaco:se recomienda que todos los pacientes que reciban doxorubicina liposomal pegilada se hagan vigilancia de forma rutinaria con ECG frecuentes. Los cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicación imperativa para la suspensión del tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada 2 mg/ml. Sin embargo, la reducción del complejo QRS sí se considera indicador de cardiotoxicidad. La fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiografía o por ventriculografía isotópica (FEVI) es el parámetro más confiable para la evaluación de la función cardiaca. Estas mediciones deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento y deben repetirse periódicamente durante éste. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada nueva administración de doxorubicina liposomal pegilada que exceda una dosis acumulada de 450 mg/m2. Ante el riesgo de una cardiomiopatía, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda se encuentre disminuida con respecto a los valores previos al tratamiento o (al mismo tiempo) la eyección ventricular sea menor a un < 45%, se recomienda la práctica de una biopsia endomiocárdica y se evaluará críticamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de un daño cardíaco irreversible y eventualmente fatal. La falla cardiaca congestiva debida a la cardiomiopatía por antraciclina puede ocurrir en forma repentina sin haberse presentado cambios previos en el ECG, pero también puede presentarse después de varias semanas, meses o años de interrumpido el tratamiento. Las pruebas de funcionamiento cardiaco necesarias para la vigilancia de su función durante el tratamiento con antraciclinas es imprescindible y deberán realizarse en el siguiente orden: monitoreo por ECG, ecocardiograma prueba de esfuerzo, fracción de eyección ventricular izquierda, MUGA Scan y biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una de estas pruebas indica sospecha de daño cardiaco se debe evaluar el beneficio para continuar el tratamiento comparando el riesgo de daño miocárdico. Las antraciclinas, incluyendo doxorubicina, no deben rebasar la dosis máxima acumulativa establecida por un acuerdo internacional, salvo en aquellos pacientes que reciban cardioprotección específica; por lo tanto, antes de administrar DOXOPEG®, deberá contarse con una historia clínica del uso previo de una antraciclina y la cantidad administrada; la radioterapia al mediastino se considera un factor de riesgo muy importante de cardiotoxicidad. Toxicidad hematológica:al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han reportado mielodisplasias y leucemia mieloide aguda secundaria en pacientes que habrían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, la vigilancia hematológica se debe mantener en todo paciente tratado con doxorubicina. Mielosupresión:pacientes candidatos a recibir DOXOPEG®doxorubicina liposomal pegilada, pueden presentar mielosupresión debido a diversos factores como: enfermedad preexistente, tratamientos concomitantes o previos, enfermedades de la médula ósea, situación que puede agravarse con la administración de este fármaco. Advertencia:dada la diferencia en el perfil farmacocinético y esquema posológico, DOXOPEG®(doxorubicina liposomal pegilada) no deberá intercambiarse con otras formulaciones de doxorubicina. Pacientes diabéticos:es importante tener en cuenta que cada frasco ámpula de doxorubicina liposomal pegilada contiene sacarosa y es administrada en una solución de glucosa al 5%.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo y lactancia:la doxorubicina es embriotóxica en la rata, y en el conejo, provoca aborto y no puede descartarse el riesgo de teratogénesis. No existe experiencia con doxorubicina en mujeres embarazadas; por lo tanto, no debe ser administrada durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se debe recomendar un método anticonceptivo seguro mientras ella o su pareja estén recibiendo doxorubicina y durante los seis meses posteriores a la terminación de su tratamiento. Las madres deben suspender la lactancia antes de iniciar tratamiento con DOXOPEG®.

Reacciones secundarias y adversas: Los estudios realizados en mujeres con carcinoma de ovario reportan las siguientes reacciones adversas: hematológicas:leucopenia ( < 4.000/mm3, 42,2%), ( < 1.000/mm3, 8,3%), apoyo G-CSF o GM-CSF 3,3%; neutropenia ( < 2.000/mm3, 51,7%), ( < 500/mm3, 8,3%); neutropenia febril 0,3%; anemia ( < 10 g/dl, 52,6%), ( < 8 g/dl, 25,0%); transfusión de hematíes, 12,9%; soporte con epoetina alfa, 2,1%; trombocitopenia ( < 150.000/mm3, 24,2%), ( < 25.000/mm3, 1,1%). No hematológicas:eritrodisestesia palmo-plantar, todos los grados 37,4% (Grado 3-4, 16,4%); estomatitis, todos los grados, 37,4% (Grado 3-4 7,7%); náusea, todos los grados 37,7% (Grado 3-4 4,2%); astenia 33,0%; vómito 22,4%; exantema 21,6%; alopecia 15,2%; constipación 12,7%; anorexia 11,9%; mucositis 11,6%; diarrea 10,0%; dolor abdominal 8,0%; parestesias 7,8%; dolor 7,2%; fiebre 6,9%; faringitis 5,5%; piel seca 5,5%; cefalea 5,3%. Otras reacciones adversas adicionales observadas con una incidencia de entre el 1 y el 5% en pacientes con cáncer de ovario con dosis administradas cada 4 semanas fueron: reacciones generales:exantema, escalofrío, infección, dolor de tórax, dolor de espalda, distensión abdominal, malestar y cefalea. Aparato digestivo:dispepsia, moniliasis oral, ulceración en boca, esofagitis, disfagia. Sistema metabólico y nutricional:edema periférico, deshidratación. Aparato músculo-esquelético:mialgia. Sistema nervioso:somnolencia, vértigo, depresión, insomnio, ansiedad. Aparato respiratorio:disnea, aumento de tos, rinitis. Piel y anexos:prurito, decoloración de la piel, alteraciones cutáneas, exantema vesículo-bulloso, erupción máculo-papular, dermatitis exfoliativa, herpes zóster, sudoración. Otras:conjuntivitis, alteración del gusto. Alteraciones hematológicas observadas en pacientes con sarcoma de Kaposi SK/SIDA tratados con doxorubicina liposomal pegilada:leucopenia, ( < 4.000/mm3, 91,4%), ( < 1.000/mm3, 11,5%); neutropenia ( < 2.000/mm3, 85,0%), ( < 500/mm3, 13,3%); anemia ( < 10 g/dl, 60,9%), ( < 8 g/dl, 18,2%); trombocitopenia ( < 150.000/mm3, 60,9%), ( < 25.000 mm3, 4,2%). Reacciones adversas informadas en el 5% o más de pacientes con SK-SIDA:toxicidad no hematológica en pacientes con SK/SIDA:náusea, astenia, fiebre, alopecia, aumento de la fosfatasa alcalina, vómito, anemia hipocrómica, diarrea, estomatitis, moniliasis oral. Las siguientes reacciones adversas adicionales se presentaron en no más del 5% de los pacientes con SK/SIDA. Aparato cardiovascular:dolor en tórax, hipotensión, taquicardia. Piel y anexos:herpes simple, exantema, prurito. Aparato digestivo:mucositis, glositis, constipación, anorexia, dolor abdominal. Hematología:hemólisis, aumento del tiempo de protombina. Metabólico/nutricional:aumento de TGP, pérdida de peso, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia, hiperglicemia. Otros:disnea, albuminuria, neumonía, retinitis, inestabilidad emocional, vértigo, somnolencia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de una interacción farmacológica convencional con doxorubicina liposomal pegilada, aunque se han realizado estudios en combinación con otros agentes quimioterápicos usados en pacientes con procesos ginecológicos malignos. Debe procederse con precaución en el empleo concomitante de medicamentos de los que se conozca que hay interacción con doxorubicina libre. DOXOPEG®, al igual que otros preparados de doxorubicina, puede potenciar la toxicidad de otros fármacos antineoplásicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Aumento en el tiempo de protrombina. Aumento de bilirrubina total, de creatinina en suero y de AST (aspartato amino transferasa).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Mutagenicidad y carcinogenicidad:aunque no se han realizado estudios con doxorubicina liposomal pegilada, el fármaco activo es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas pegilados no son mutagénicos ni genotóxicos. Toxicidad reproductiva:la doxorubicina provocó en el ratón atrofia testicular y de ovario de intensidad leve a moderada tras una dosis única de 36 mg/kg. Se reportó hipospermia y testículos de peso bajo en la rata tras dosis repetidas ≥0,25 mg/kg/día y se observó una degeneración difusa de los túbulos seminíferos con una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día. La doxorubicina es embriotóxica en la rata y abortivo en el conejo. Por lo tanto, la teratogenicidad no se puede descartar.

Dosis y vía de administración: DOXOPEG®sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de quimioterapia antineoplásica. DOXOPEG®muestra características farmacocinéticas exclusivas, por lo que no puede utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina. DOXOPEG®debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa en infusión hasta de una hora y con una velocidad inicial no mayor a 1 mg//min. Cáncer de ovario:DOXOPEG®se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m2una vez cada 4 semanas por un mínimo de 4 ciclos. Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA:DOXOPEG®20 mg/m2cada tres semanas durante el tiempo en que se observe respuesta satisfactoria y tolere el tratamiento. La dosis de DOXOPEG®se diluye en 250 ml de solución glucosada al 5% y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Reacciones adversas asociadas con la infusión rápida:rubor/bochornos, respiración acortada, sudor facial, cefalea, escalofrío, opresión en el pecho, garganta cerrada, dolor de espalda, hipotensión. Ante la aparición de estos síntomas o signos de reacción adversa aguda a la infusión, reducir la velocidad de la administración. La mayoría de los pacientes se recuperan de estos efectos adversos durante el tiempo que dura la aplicación o algunas horas después, no más de un día. La doxorubicina liposomal pegilada no debe administrarse en forma directa como es en bolo o sin diluir. Con el propósito de disminuir el riesgo de reacciones adversas a la infusión o a la extravasación, se recomienda conectar lateralmente otro frasco de solución glucosada para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede hacer a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión. Modificación de la dosis:los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente con respecto a la toxicidad. Reacciones adversas tales como la eritrodisestesia palmo-plantar o toxicidad hematológica y estomatitis pueden ser manejados postergando la administración y ajustando la dosis. Posterior a la aparición de una reacción adversa de grado 2 o mayor, la dosis debe ser ajustada o demorada como se sugiere en el cuadro siguiente. Una vez reducida la dosis, por esta causa, no debe ser aumentada posteriormente. Los grados de toxicidad que aparecen en este cuadro están basados en los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer en los Estados Unidos (NCI-CTC).

Pacientes con insuficiencia hepática:si la bilirrubina sérica se encuentra entre Grado 1-2 - 3,0 mg/dl, la dosis se reduce al 50% de la dosis normal; si la bilirrubina es >3,0 mg/dl, la dosis se reduce al 75% de la dosis normal. Para dosis hasta de 90 mg: diluir DOXOPEG®en 250 ml de solución glucosada al 5%, dosis mayores deberán diluirse en 500 ml de solución glucosada al 5%. Para reducir al máximo el riesgo de reacción a la perfusión, la dosis inicial se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observan reacciones adversas a la perfusión, la velocidad de infusión puede aumentarse para completarla en un tiempo de 60 minutos. Preparación de DOXOPEG®para su administración:no utilizar el producto cuando muestre evidencias de precipitación o presencia de partículas. Observar las reglas internacionales establecidas para la preparación de citostáticos. Usar guantes de látex, gafas, cubreboca, bata quirúrgica con puños elásticos. Determinar la cantidad de DOXOPEG®por administrar (con base a la dosis prescrita y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Diluir la dosis de DOXOPEG®en 250 ml de solución glucosada al 5%, si esta es igual o menor a 90 mg; en caso de dosis mayores, la dilución debe hacerse en 500 ml. Observar una técnica estrictamente aséptica, dado que doxorubicina liposomal pegilada no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos. El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la solución glucosada al 5%, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ej. el alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de la doxorubicina liposomal pegilada. La adición de otro fármaco con solución glucosada conectado lateralmente a la línea de infusión ayuda a disminuir el riesgo de daño vascular. Si DOXOPEG®entra en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón. Una vez diluido DOXOPEG®con solución glucosada, si no se aplica de inmediato puede conservarse en refrigeración entre 2 y 8°C por 24 horas; de no usarse, deséchese como material contaminado. Incompatibilidades:no mezclar con otros fármacos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis aguda con doxorubicina produce aumento de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de una sobredosis aguda severa con mielosupresión requiere de hospitalización del paciente para su tratamiento con antibióticos, transfusión de plaquetas y granulocitos y el manejo sintomático de la mucositis.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con 10 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.

Leyendas de protección: Vía de administración: intravenosa. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Este medicamento es de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Léase Instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Paraguay por: Farmacéutica Paraguaya, S.A., Waldino Ramón Lovera e/del Carmen y Don Bosco, Fernando de la Mora, Paraguay. Distribuido en México por: Asofarma de México, S.A. de C.V., Calz. México-Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 215M2004 SSA IV.

Clave de IPPA: 083300415D0254