ELIGARD

Denominación genérica: Leuprorelina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable en jeringas prellenadas. Cada jeringa reconstituida contiene: acetato de leuprorelina 7,5 mg, 22,5 mg. Poli (DL-Lactido-co-glicolido) 82,5 mg, 158,6 mg. N-metil-2-pirrolidona 160,00 mg, 193,9 mg. Vehículo cbp 0,3 ml, 0,5 ml. Cada jeringa prellenada A (Atrigel®, sistema de liberación) contiene: poli (DL-Lactido-co-glicolido) 82,5 mg, 158,6 mg. N-metil-2-pirrolidona 160,00 mg, 193,9 mg. Vehículo cbp 0,3 ml, 0,5 ml. Cada jeringa prellenada B con polvo liofilizado contiene: acetato de leuprorelina 7,5 mg, 22,5 mg.

Indicaciones terapéuticas: Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. ELIGARD®, acetato de leuprorelina 7,5 y 22,5 mg, está indicado para el tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado. ELIGARD®es una formulación del acetato de leuprorelina en una matriz polimérica estéril, que se administra por vía subcutánea, donde se forma un depósito desde donde el fármaco se libera en forma controlada. ELIGARD®7,5 mg ofrece una liberación constante de leuprorelina durante 28 días, mientras que ELIGARD®22,5 se libera en forma controlada y continua por tres meses.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacología clínica:el acetato de leuprorelina ELIGARD®es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina natural (GnRH o LH-RH). Los estudios en modelo animal y en el humano indican que, a dosis terapéutica, su administración continua ejerce una eficaz y potente acción inhibitoria de la secreción de gonadotropina de la hipófisis, suprime la esteroidogénesis del testículo y de los ovarios. Este efecto es reversible al suspenderse la terapia con este análogo. En el humano, la administración del acetato de leuprorelina después de una estimulación inicial induce un aumento de los niveles circulantes de las hormonas luteinizante (LH) y folículo-estimulante (FSH), provocando un aumento transitorio de los niveles de esteroides gonadales (testosterona / dihidrotestosterona en varones y de estrona / estradiol en mujeres pre-menopáusicas). La administración continua y prolongada más de 30 días de acetato de leuprorelina reduce los niveles de LH y FSH. En el hombre, la testosterona se reduce a valores inferiores a los observados con una castración quirúrgica (≤ 50 ng/dl). Esta reducción ocurre luego de tres semanas de iniciado el tratamiento. Los estudios a mayor tiempo demuestran que la terapia continua con acetato de leuprorelina mantiene la testosterona por debajo del nivel de castración hasta por siete años y posiblemente en forma indefinida. El acetato de leuprorelina no es activo por vía oral. Farmacocinética: absorción:la farmacocinética/farmacodinamia de ELIGARD®reportada en dos estudios diferentes: el primero con una dosis mensual vía SC de 7,5 mg por tres meses consecutivos en veinte pacientes y el segundo con una dosis vía SC de 22,5 mg cada tres meses con dos aplicaciones en total por paciente en veintidós sujetos; ambos estudios fueron realizados en enfermos con carcinoma de próstata avanzado. La concentración media de leuprorelina en suero después de una aplicación inicial de 7,5 mg alcanzó una (Cmáx) de 25,3 ng/ml a las 5 horas. Luego del aumento inicial siguiente a cada inyección, las concentraciones séricas permanecieron relativamente constantes (0,28-2,0 ng/ml) sin evidencia de acumulación significativa con dosis repetidas. El estudio con ELIGARD®22,5 mg reveló que la concentración media de leuprorelina en suero posterior a la administración SC de dos dosis de 22,5 mg de ELIGARD®, una cada 3 meses, fue de 127 ng/ml y 107 ng/ml respectivamente, aproximadamente 5 horas posteriores a su aplicación. Las concentraciones séricas permanecieron relativamente constantes (0,2-2,0 ng/ml); tampoco se observó evidencia de acumulación significativa con dosis repetidas. En ocasiones, las concentraciones plasmáticas de leuprorelina pueden no ser detectadas; sin embargo, los niveles de testosterona se mantienen debajo del rango de castración. Distribución:el volumen de distribución promedio en nivel estable de leuprorelina después de la administración intravenosa en bolo a voluntarios sanos varones fue de 27 l. La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro osciló entre 43 a 49%. Metabolismo:en voluntarios sanos varones, la administración IV en bolo de 1 mg de leuprorelina reveló que la excreción sistémica media fue de 8,34 l/h, con una vida media de eliminación final de aproximadamente 3 horas con base a un modelo de dos compartimentos. No se realizó ningún estudio sobre el metabolismo de la droga. Con ELIGARD®se ha determinado que el principal metabolito del acetato de leuprorelina es un pentapéptido (M.I). Excreción:no se ha realizado ningún estudio sobre la excreción de la droga. Insuficiencia renal y hepática:no se ha determinado la farmacocinética de ELIGARD®en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Edad y raza de los pacientes estudiados:la mayoría (70%) de los 128 pacientes estudiados en estos ensayos clínicos fueron mayores de 70 años. La concentración media de leuprorelina en suero en los enfermos evaluados, blancos, negros e hispanoamericanos no mostró diferencia. Farmacodinamia:después de la primera dosis de leuprorelina ELIGARD®, la concentración media de testosterona en suero aumentó en forma transitoria; en las siguientes tres semanas, la concentración media de testosterona se redujo gradualmente hasta llegar a niveles por debajo de los equivalentes a la castración quirúrgica (≤50 ng/dl). El tratamiento repetido, tanto mensual con ELIGARD®7,5 mg como trimestral con ELIGARD®22,5 mg, mantuvo la supresión de testosterona a nivel de castración durante todo el estudio. No hubo fugas que elevaran la concentración de testosterona por arriba del nivel de castración ( >50 ng/dl) durante el tiempo del estudio una vez lograda la supresión. Estudio clínico:en un estudio abierto multicéntrico (AGI 9904), se trataron 120 pacientes con cáncer de próstata por seis meses con una inyección mensual de ELIGARD®7,5 mg. 89 pacientes presentaban enfermedad en estadio C y 3 pacientes en estadio D. Este estudio evaluó la supresión de los valores de testosterona durante los 6 meses del estudio. La concentración media de testosterona aumentó de 361,3 ng/dl (valor base) a 574,6 ng/dl al tercer día posterior a la inyección subcutánea inicial. Luego, la media de la concentración sérica disminuyó por debajo de la cifra basal alrededor del día 10, llegando a 21,8 ng/dl al día 28. Al término del periodo de estudio (mes 6), la concentración media de testosterona fue de 6,1 ng/dl. La supresión de testosterona sérica a un nivel inferior del de la castración (≤50 ng/dl) se evidenció en 112 de los 119 pacientes (94,1%), que se mantuvieron en el estudio al día 28 (semana 4). Los 7 pacientes restantes llegaron al nivel de castración el día 42. Una vez que la concentración de testosterona llegó al nivel de castración o por debajo de esta, ningún paciente (0%) mostró en algún momento durante el estudio valores superiores a los 50 ng/dl de testosterona sérica. El antígeno prostático específico (APE) en suero disminuyó en todos los pacientes, cuyos valores iniciales estaban elevados en relación a las cifras normales. La media de los valores se redujo 94% a partir del valor inicial y hasta finalizar el mes 6 del estudio. Otros parámetros secundarios de eficacia evaluados fueron: grado de validez funcional, dolor óseo, signos, síntomas y dolor urinario; no se observaron cambios entre los valores iniciales y finales al sexto mes. La seguridad de ELIGARD®, acetato de leuprorelina, fue evaluada en dos estudios clínicos: 1) en 8 pacientes masculinos castrados quirúrgicamente y 2) con 120 pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma prostático avanzado.

Contraindicaciones: El acetato de leuprorelina ELIGARD®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a: GnRH, a los análogos agonistas de GnRH a cualquiera de los componentes de la fórmula. Existen reportes de reacciones anafilácticas con GnRH sintético o análogos agonistas de GnRH. ELIGARD®7,5 mg no ha sido estudiado en mujeres ni en niños. Se conoce que la leuprorelina puede causar daño fetal, por lo tanto, está contraindicado durante el embarazo. ELIGARD®22,5 mg está contraindicado en pacientes pediátricos.

Precauciones generales: El acetato de leuprorelina, como sucede con otros agonistas LH-RH, produce un aumento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona durante la primera semana de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar exacerbación sintomática y la aparición de nuevos síntomas en las primeras semanas de tratamiento, incluyendo: dolor óseo, neuropatía, hematuria, dificultad para el vaciamiento de la vejiga. Casos aislados de obstrucción ureteral y/o compresión de la médula espinal, que puede contribuir a una parálisis con o sin evolución fatal, han sido observados durante el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de próstata cuando se usan agonistas LH-RH. Si se desarrolla compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, se debe instituir el tratamiento estándar para el manejo de estas complicaciones. La respuesta al acetato de leuprorelina 7,5 mg puede ser monitoreada mediante la medición periódica de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico. Pediatría:no se ha establecido la seguridad y eficacia de leuprorelina 7,5 mg una vez al mes en pacientes pediátricos. Los pacientes con metástasis vertebrales y con obstrucción del tracto urinario deben ser vigilados estrechamente durante las primeras semanas de terapia. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron por arriba de las cifras iniciales durante la primera semana, declinando después a niveles mínimos o por debajo de estos al final de la segunda semana. Los niveles de castración fueron alcanzados por lo general en un plazo de tres semanas y, una vez obtenidos, se mantuvieron durante todo el tratamiento. En ninguno de los pacientes se registraron concentraciones por arriba del nivel de castración (≤50 ng/dl). El resultado de las determinaciones de testosterona depende en mucho del método de cuantificación. Es aconsejable el tener presente el tipo y la precisión de la metodología de valoración para tomar decisiones clínicas y terapéuticas apropiadas. Densidad ósea:se conoce, a través de los reportes en la literatura médica internacional, sobre la disminución de la densidad ósea en hombres sometidos a orquiectomía o aquellos con castración química con un análogo agonista LH-RH. Puede anticiparse que periodos prolongados de castración médica en el hombre afectarán la densidad ósea, por lo que será necesaria una terapia específica.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: ELIGARD®no debe usarse durante el embarazo y la lactancia. El acetato de leuprorelina puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se observaron anormalidades fetales mayores en conejos, pero no en ratas después de la administración de acetato de leuprorelina durante el periodo de gestación. Hubo una mortalidad fetal mayor y con un peso menor en ratas y en conejos. La causa de estas muertes durante el desarrollo son por la alteración en los niveles hormonales aportados por este fármaco. Existe la posibilidad de producir también abortos espontáneos.

Reacciones secundarias y adversas: Al igual que con cualquier análogo LHRH, es posible un aumento transitorio con la concentración de testosterona sérica durante la primera semana de tratamiento. Por lo tanto, la exacerbación de signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento es de esperarse en pacientes con metástasis vertebrales y/o obstrucción urinaria o hematuria. Si estas condiciones se agravan, pueden conducir a problemas neurológicos tales como debilidad y parestesia de miembros inferiores o exacerbación de los síntomas urinarios. Por lo tanto, es necesaria una vigilancia estrecha a estos pacientes con el fin de prevenir complicaciones mayores y ofrecer oportunamente el tratamiento adecuado. Las reacciones adversas locales en el sitio de aplicación son similares a las descritas con análogos GnRH-LH-RH administrados por esta vía. En el estudio (AGL 9904) realizado en 120 pacientes, se aplicaron un total de 716 inyecciones de ELIGARD®de 7,5 mg. Se reportaron con la inyección subcutánea reacciones adversas transitorias como: sensación de ardor o picazón en el 34,6% de los casos; la mayoría de estos (84%), de intensidad leve; se reportó también dolor de intensidad leve y de corta duración en el sitio de la aplicación en el 18,3% de los pacientes. El estudio (AGL 9909) en 117 pacientes que recibieron dosis de 22,5 mg cada 3 meses reportó sensación de ardor y/o picazón en el 21,7% de los casos, de intensidad leve en el 86% de los pacientes. Eritema en grado leve en 12,5% de los pacientes que se resuelve en pocos días; aparición de moretones discretos en el 11,7% de los enfermos estudiados; prurito, induración, y ulceración fueron reportadas en el 1.4% de las inyecciones aplicadas. Estas reacciones adversas localizadas en el sitio de aplicación no fueron recurrentes a lo largo del tratamiento. Ningún paciente suspendió la terapia a causa de una reacción adversa en el sitio de la aplicación. Los 2 estudios de ELIGARD®con 7,5 mg y 22,5 mg respectivamente mostraron reacciones adversas similares: reacciones adversas sistémicas: son probables en poco más del 2% de los pacientes. Las reportadas por orden de frecuencia son: bochornos, sudoración de leve a moderada como consecuencia de la supresión de testosterona, fatiga, aumento en la frecuencia urinaria, náusea, prurito y artralgias. Otras reacciones adversas observadas en menos del 2% de los pacientes son: dispepsia, rigidez, debilidad, letargia, dificultad y dolor para la micción, disminución de la orina, espasmo vesical, presencia de sangre en orina, retención urinaria, sensibilidad mamaria y ginecomastía, atrofia testicular, impotencia, dolor testicular, hipertensión o hipotensión

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre el riesgo de interacción con otros fármacos. Su comportamiento farmacológico particular y la baja unión a proteínas del plasma hacen no esperar interacciones negativas; esta situación que se confirma a lo largo del tiempo que tiene el acetato de leuprorelina aprobado para uso clínico.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La terapia con ELIGARD®, acetato de leuprorelina, provoca una supresión del eje hipófisis-gónadas. El resultado de las pruebas diagnósticas de las gonadotrofinas y de la función gonadal conducida durante y después de la terapia con leuprorelina pueden estar alteradas.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios sobre carcinogenicidad fueron realizados en ratas y ratones durante 2 años. En ratas machos se observaron, a los 24 meses de tratamiento, un incremento dosis dependiente de hiperplasia hipofisiaria benigna y adenomas hipofisiarios benignos cuando la droga fue administrada por vía subcutánea en dosis diarias altas de (0,6 a 4 mg/kg). Hubo un incremento significativo, pero no dependiente de la dosis, de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras, y adenomas de células intersticiales de testículo en machos (con una máxima incidencia en el grupo de dosis baja). En ratones no se observaron tumores o anormalidades de la hipófisis con dosis altas de 60 mg/kg durante 2 años de tratamiento. Las alteraciones hipofisiarias observadas en estudios en modelo animal no han sido reproducidas en humanos tratados con acetato de leuprorelina hasta por 3 años, con dosis altas de 10-20 mg/día durante 2 años. Estudios de riesgo mutágeno se llevaron a cabo con ELIGARD®, acetato de leuprorelina de 7,5 mg, en sistemas bacteriano y mamífero. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un riesgo mutágeno.

Dosis y vía de administración: ELIGARD®debe ser administrado únicamente por vía subcutánea por un médico especialista con experiencia en el manejo de análogos LHRH. La dosis de ELIGARD®es una sola inyección subcutánea (hipodermis) de 7,5 mg por mes, o bien, 22,5 mg en una sola inyección subcutánea cada tres meses. Estas dos alternativas de dosificación fueron creadas para comodidad del paciente. Se recomienda cambiar el sitio de aplicación periódicamente. Una vez hecha la mezcla de ELIGARD®debe inyectarse en un tiempo no mayor a 30 minutos; de lo contrario, el producto debe desecharse. Preparación y administración:seguir las instrucciones como se indica en el prospecto en el envase de ELIGARD®para asegurar su correcta preparación y administración. Importante: este producto debe conservarse en refrigeración, por lo que, para su aplicación, el producto debe alcanzar la temperatura ambiente antes de mezclarse y aplicarse. ELIGARD®se presenta en una bolsa de aluminio sellada, dentro de la cual se han empacado un cartucho con aguja estéril (20 G, de 1,25 cm de largo) y un saquito con secante para controlar la humedad del contenido, además de 2 sobres sellados ("A" y "B") que contienen una jeringa estéril prellenada en cada uno, así como el instructivo para la preparación y aplicación. La jeringa prellenada "A" contiene ATRIGEL, el sistema polimérico de distribución que permite liberar de manera uniforme y continua el acetato de leuprorelina. La jeringa prellenada "B" contiene el acetato de leuprorelina en forma de liofilizado, el cual será mezclado con el ATRIGEL de la jeringa "A"; una vez que la mezcla sea homogénea se inyectará en forma de solución por vía subcutánea. Antes de iniciar la preparación de ELIGARD®, debe realizarse un cuidadoso aseo de manos, disponer de un espacio limpio para colocar las jeringas y aguja y los elementos para la asepsia del sitio donde se inyectará el producto. Una vez hecha la mezcla de las jeringas "A" y "B", siguiendo las recomendaciones que se encuentran en el prospecto contenido en la caja del producto, se inyectará el contenido por vía subcutánea (hipodermis) en forma de solución, el sistema polimérico de distribución ATRIGEL se solidifica formando un implante desde el cual liberará la leuprorelina en forma controlada.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Estudios clínicos usando acetato de leuprorelina subcutáneo a diario en pacientes con cáncer de próstata, con dosis altas de 20 mg/día, hasta por 2 años, no produjeron reacciones adversas diferentes de las observadas con dosis de 1 mg/día. Ante la presencia de una sobredosificación, acudir al hospital para instaurar tratamiento sintomático y vigilancia.

Presentación(es): ELIGARD®7,5 mg y 22,5 mg se presentan en caja con una bolsa sellada, que a su vez contiene 2 sobres sellados. El sobre "A", con una jeringa prellenada estéril con ATRIGEL, el sistema de liberación y distribución del principio activo; el sobre "B", con una jeringa prellenada conteniendo el acetato de leuprorelina en polvo liofilizado, un cartucho con aguja estéril para usarse una sola vez y un saquito con material secante para el control de la humedad que deberá desecharse al abrir la bolsa contenedora.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.

Leyendas de protección: Vía de administración: subcutánea. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Protéjase de la luz. Contiene un secante no ingerible. Consérvese dentro del envase hasta el momento de su aplicación. Este medicamento debe administrarse por un médico especialista con experiencia en el manejo de análogos LHRH. No se use en el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en U.S.A. por: QLT USA, INC., Fort Collins, CO. 80526, USA. Acondicionado y distribuido en México por: Asofarma de México, S.A. de C.V., Calz. México-Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 626M2003 SSA IV.

Clave de IPPA: LEAR-07330060101594/RM2007