SPECTRACEF

Denominación genérica: Cefditoren pivoxilo.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene: Cefditoren pivoxilo equivalente a 200mg y 400 mg de Cefditoren. Excipiente cbp 1 comprimido.

Descripción: SPECTRACEF®comprimidos contiene cefditoren pivoxilo, una cefalosporina de 3ageneración semi-sintética de administración oral. Es un profármaco que es hidrolizado por esterasas durante la absorción y el fármaco es distribuido en la circulación como el activo cefditoren.

Indicaciones terapéuticas: SPECTRACEF®está indicado en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles:

Es recomendable realizar pruebas de sensibilidad en cultivos al inicio y durante la terapia.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción: Después de la administración por vía oral, cefditoren pivoxilo se absorbe en el tracto gastrointestinal y se hidroliza a cefditoren por acción de las esterasas intestinales. Después de la administración de una dosis única de 200 mg, las concentraciones máximas promedio (Cmax) fueron de 1.8+0.6 mg/L de 1.5 a 3 horas post dosis. A dosis >400 mg el incremento en la Cmax y el área bajo la curva (ABC) fueron proporcionalmente menores al incrementar la dosis. Cefditoren no se acumula en el plasma después de la administración oral 2 veces al día en sujetos con función renal normal. En ayuno la biodisponibilidad absoluta es de 14% aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta de cefditoren pivoxilo administrado con una dieta baja en grasas es de 16.1+3.0%. Efecto de los alimentos:La administración de cefditoren pivoxilo después de una dieta rica en grasas incrementó en 70% el ABC y en 50% la Cmax promedio comparada con los valores observados en ayuno. Después de una dieta rica en grasas, los valores promedio de Cmax fueron de 3.1+1.0 mg/mL con dosis única de 200 mg y de 4.4+0.9 mg/mL con 400 mg. Distribución: SPECTRACEF®se une a la albúmina en un 88% y es independiente de la concentración del fármaco en un rango de 0.05 a 10 mg/mL. Sin embargo, su unión decrece cuando las concentraciones de albúmina se reducen. El volumen de distribución en estado estacionario de cefditoren es de 9.3+1.6 L. Tras la administración de una dosis única de 400 mg, la concentración alcanzada en la mucosa y líquido bronquial con respecto a la concentración plasmática fue de 60% y 20%. Se detectaron concentraciones máximas de cefditoren en el líquido de vesículas por succión en la piel 4-6 horas después de la ingesta oral de una dosis de 400 mg (promedio 1.1 + 0.42 mg/mL) y con una ABC de 56 + 15% de las concentraciones plasmáticas. La concentración promedio de cefditoren en tejido amigdalino, 2-4 horas después de una dosis de 200 mg en pacientes sometidos a amigdalectomía, fue de 0.18+0.07 mg/g. La concentración promedio en el tejido amigdalino fue mayor 12+3% de las concentraciones séricas correspondientes. No existen datos sobre la penetración de cefditoren en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Metabolismo y eliminación: SPECTRACEF®se elimina del plasma con una vida media de eliminación (t1/2) de 1.6 + 0.4 horas en adultos jóvenes. SPECTRACEF®no se metaboliza. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos ponen de manifiesto que cefditoren tampoco inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las isoformas principales de CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Después de la absorción, se elimina principalmente por excreción en la orina, con una depuración renal aproximada de 4-5 L/h. Cefditoren se elimina por secreción tubular y filtración glomerular, y éstas son bloqueadas por el probencid. La depuración renal de cefditoren pivoxilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La hidrólisis de cefditoren pivoxilo a su componente activo cefditoren, da lugar a la formación de pivalato. El pivalato es eliminado principalmente ( >99%) a través de excreción renal, casi exclusivamente como pivaloilcarnitina. Después de un régimen de 200 mg cada 12 horas por 10 días, las concentraciones plasmáticas de carnitina total disminuyen a 18.1+7.2 mmol/mL, correspondiendo a 39% de la plasmática. La disminución de carnitina plasmática después de 14 días, 400 mg cada 12 horas fueron de 63% (33.3+9.7 mmol/L). Las concentraciones plasmáticas de carnitina se tornaron normales en 7-10 días después de la suspensión del tratamiento. Características farmacocinéticas en poblaciones especiales: Adultos mayores ( >65 años): La Cmax y el ABC de cefditoren en adultos mayores como resultado de los cambios relacionados con la edad reportaron un incremento de 26% y 33% con respecto a la concentración promedio en la población adulta general después de la administración de 400 mg dos veces al día por 7 días. El rango de eliminación de cefditoren del plasma fue menor en los sujetos >65 años con una t1/2 de 16-26% más que los sujetos más jóvenes. La depuración renal en sujetos >65 años fue de 20-24% menor que en la población más joven. Sin embargo, no se requiere un ajuste de la dosis en esta población con función renal normal estimada para su edad (ver precauciones). Género: El efecto del género en la farmacocinética de cefditoren pivoxilo fue evaluado en 24 hombres y 24 mujeres, recibiendo 400 mg de cefditoren pivoxilo cada 12 horas por 7 días. La presencia en plasma fue mayor en mujeres que en hombres, según lo evidenciado por una Cmax 14% mayor a una ABC 16% mayor para mujeres comparado con los hombres. La depuración renal de cefditoren en mujeres fue de 13% más baja que en hombres. Estas diferencias pudieron atribuirse a diferencias relacionadas al género en masa corporal magra. Sin embargo, no se requieren ajustes de la dosis para el género. Insuficiencia renal: Después de la administración de 400 mg de de cefditoren pivoxilo dos veces al día durante 7 días a sujetos con diferente grado de función renal, la disminución en la depuración de creatinina se asoció con un incremento de cefditoren libre en plasma y consecuentemente una disminución en la tasa de eliminación, resultando en una mayor exposición sistémica. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr: 50-80 mL/min/1.73 m2). El rango de eliminación plasmática fue menor en sujetos con daño renal moderado, aunque con las respectivas vidas medias de 2.7 y 4.7 horas. No se recomienda administrar dosis mayores a 200 mg dos veces al día a pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr: < 30-49 mL/min/1.73 m2) y 200 mg una vez al día a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr: < 30 mL/min/1.73 m2). Hemodiálisis: En pacientes con insuficiencia renal terminal y hemodiálisis, la dosis única de 400 mg de cefditoren pivoxilo dio resultados variables. La vida media promedio fue de 4.7 h (rango 1.5-15 h). La sesión de hemodiálisis removió aproximadamente 30% de la dosis sistémica sin cambiar la vida media de eliminación. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B), la administración dos veces al día de 400 mg de cefditoren por 7 días arrojaron una Cmax y ABC mayor ( < 15%) con respecto a los sujetos sanos, por lo que no se requiere ajuste de dosis. En insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), no existen estudios. Farmacodinamia: Cefditoren pivoxilo es una cefalosporina con actividad antibacteriana contra microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos. El mecanismo de acción de cefditoren pivoxilo es similar al del resto de antibióticos b-lactámicos. La actividad bactericida de cefditoren pivoxilo resulta de la inhibición de la síntesis de la pared celular en la última etapa, durante la fase de replicación activa, alcanzando y uniéndose a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP-Penicilin Binding Proteins) localizadas en la membrana interna de la pared celular, impidiendo la formación de la pared celular y así creando una pared celular inestable, que se edematiza y estalla por la presión osmótica llevando a la célula a la muerte. Mecanismo de resistencia: Cefditoren pivoxilo es estable en presencia de una variedad de b-lactamasas, incluyendo penicilinasas y algunas cefalosporinasas pero, como otras cefalosporinas de tercera generación, le afectan los mismos mecanismos de resistencia. En patógenos gran-positivos, las modificaciones en las PBP esenciales de Streptococcus pneumoniae y Streptacoccus del grupo viridans o la adquisición de una PBP supernumeraria como la PBP2a de Staphylococcus spp, que puede ocasionar resistencia. Cefditoren piroxilo es estable frente a la mayoría de las b-lactamasas cromosómicas y transmitidas por plásmidos más frecuentes en patógenos gran-negativos aunque, como el resto de las cefalosporinas, es hidrolizado por las b-lactamasas de espectro extendido (ESBL). Asimismo, la sobreproducción de b-lactamasa cromosómica inductora de mutantes estables sin represión de Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp. Y Serratia spp., es causa de resistencia. Sensibilidad: Técnicas de dilución:Los métodos cuantitativos usados para determinar las CIM's proporcionan estimados reproducibles de la susceptibilidad bacteriana a compuestos antimicrobianos. Las CIM's deben estimarse usando un procedimiento estándar. Los procedimientos estándar están basados en los métodos de dilución1(caldo) o equivalente con las concentraciones de inóculo estandarizado de cefditoren en polvo. Los valores de CIM obtenidos deben ser interpretados de acuerdo al siguiente criterio:

Los criterios de las pruebas de susceptibilidad no se pueden establecer para S. aureus. Un reporte de "Susceptible" indica que el patógeno es inhibido probablemente si el compuesto antimicrobiano alcanza en sangre la concentración usualmente obtenida. Un reporte de "Intermedia" indica que el resultado debe considerarse erróneo, si el microorganismo no es completamente susceptible a fármacos alternativos, factibles clínicamente y se deberá repetir la prueba. Esta categoría implica posible aplicabilidad clínica en los sitios corporales donde el fármaco se concentra fisiológicamente o en una zona amortiguadora que previene discrepancias importantes en la interpretación debido a factores insignificantes, técnicos no controlados. Un reporte de "Resistencia" indica que el patógeno no es probablemente inhibido si el compuesto antimicrobiano en sangre alcanza la concentración usualmente obtenida y deberá seleccionarse otra terapia. Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizada requieren el uso de cepas bacterianas de control en el laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio. El estándar de Cefditoren en polvo deberá proporcionar las siguientes CIM con estas cepas en control de calidad:

Los valores de corte recomendados para cefditoren pivoxilo son: Sensible ≤0.5 mg/mL, Intermedio >0.5 ≤1.9 mg/mL, Resistente >2 mg/mL. Las CIM90promedio de los patógenos habitualmente sensibles de cefditoren pivoxilo se muestran a continuación:

Contraindicaciones: SPECTRACEF®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los fármacos b-lactámicos, en especial a las cefalosporinas o a los componentes de la formulación. Se deberá tener precaución debido a que la incidencia de hipersensibilidad cruzada con otros antibióticos b-lactámicos puede ocurrir en >10% de pacientes con historia de alergia a las penicilinas. Estas reacciones se han observado frecuentemente en pacientes con historia de hipersensibilidad a múltiples alérgenos, asma o fiebre del heno. Todos los pacientes deben ser cuidadosamente interrogados sobre historia de hipersensibilidad a las penicilinas y/o otros antibióticos b-lactámicos o alérgenos, la presencia del Síndrome de Steven-Johnson, eritrodermia o dermatitis exfoliativa independientemente de la intensidad de las reacciones antes de prescribir este medicamento. Al igual que otros fármacos que dan lugar a la formación de pivalato, cefditoren pivoxilo está contraindicado en casos de deficiencia primaria de carnitina, ya que la administración de SPECTRACEF®causa la excreción renal de carnitina. Asimismo, debido a que cefditoren pivoxilo contiene caseinato de sodio, debe evitarse la prescripción en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a la caseína.

Precauciones generales: Antes de iniciar el tratamiento con SPECTRACEF®se debe investigar la existencia de antecedentes de hipersensibilidad a penicilinas y/o a cefalosporinas. Cefditoren pivoxilo se debe administrar con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros b-lactámicos ya que pueden darse reacciones cruzadas. Si se produce una reacción de hipersensibilidad o una reacción anafiláctica seria manifestada por respiración rápida o irregular, brevedad de la respiración (taquipnea), inflamación o edema facial; disminución de la presión sanguínea repentina y grave, el tratamiento debe ser interrumpido y tratarse de inmediato según convenga con adrenalina, oxígeno, antihistamínicos, esteroides intravenosos, aminas vasopresoras y manejo de las vías respiratorias, requiriendo a veces intubación orotraqueal. Como sucede con estos antibióticos de amplio espectro, el tratamiento con SPECTRACEF®puede dar lugar a superinfecciones por un sobre crecimiento de microorganismos resistentes, motivo por el cual se recomienda vigilar al paciente para una identificación oportuna y tratamiento adecuado. En pacientes con insuficiencia renal, es importante realizar controles periódicos de la función renal. Como ocurre con casi todos los antibacterianos, la aparición de diarrea acompañada de dolor abdominal, persistente y/o con sangre durante o después del tratamiento, puede ser una manifestación de colitis pseudomembranosa causada por C. difficile. En los casos de diarrea leve puede ser suficiente el interrumpir el tratamiento. En casos graves deberá administrarse tratamiento con metronidazol, además de las medidas de soporte. No se recomienda la administración prolongada de SPECTRACEF®debido a que se ha demostrado que al igual que otros componentes con pivalato, pueden presentarse manifestaciones clínicas de deficiencia de carnitina, sobre todo cuando su uso es por meses pero, no se han observado manifestaciones clínicas asociadas a tratamientos cortos. Se desconocen los efectos sobre la carnitina derivados de tratamientos cortos repetidos con cefditoren pivoxilo. No se recomienda ninguna medida como administración concomitante o suplementaria de carnitina con tratamientos cortos de cefditoren pivoxilo. Este medicamento contiene Azul N° 1, que puede producir reacciones alérgicas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: SPECTRACEF®está clasificado en la categoría B, de acuerdo a lo establecido en el Sistema de clasificación del uso de medicamentos en el embarazo de la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) de los EUA. Esto significa que los estudios en animales no han demostrado riesgo alguno en el feto, pero no se han realizado estudios controlados en humanos; o los estudios en animales aunque han demostrado riesgo, en los humanos no se ha demostrado riesgo alguno. Estudios en ratas y conejos no detectaron efectos embriotóxicos o teratógenos aún a las más altas dosis. Respecto a la toxicidad en conejos, donde la dosis más alta probada fue de 90 mg/Kg/día, que corresponde aproximadamente a 4 veces la dosis humana de 200 mg dos veces al día basada en mg/m2/día, se produjo toxicidad materna grave que resultó en toxicidad fetal y aborto. Sin embargo, se recomienda que SPECTRACEF®no se administre durante el embarazo, a menos que el beneficio supere el posible riesgo para el producto. No se dispone de información suficiente que permita descartar la presencia del fármaco en la leche materna, por lo que no se recomienda la administración de SPECTRACEF®durante la lactancia. SPECTRACEF®no se ha estudiado para su uso en el trabajo de parto.

Reacciones secundarias y adversas: SPECTRACEF®ha sido probado en 4834 pacientes adolescentes y adultos a las dosis recomendadas en los estudios clínicos. La suspensión del tratamiento como consecuencia de estas reacciones fue de 2.6%. La mayoría de los eventos han sido leves y autolimitados y no se han reportado muertes o incapacidades permanentes derivadas del uso de cefditoren pivoxilo. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron las del aparato gastrointestinal. Diarrea leve se ha reportado aproximadamente en 10% de los pacientes. Un resumen de las reacciones reportadas se describe a continuación:

Se han comunicado de forma aislada las siguientes reacciones adversas: anemia hemolítica, linfadenopatía, deshidratación, demencia, trastornos de la personalidad, labilidad emocional, euforia, alucinaciones, alteraciones del pensamiento, aumento de la libido, amnesia, incoordinación, hipertonía, meningitis, temblor, ambliopía, trastorno ocular, dolor ocular, blefaritis, fibrilación auricular, falla cardiaca, síncope, taquicardia, extrasístoles ventriculares, hipotensión postural, colitis hemorrágica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, glositis, hipo, decoloración de la lengua, acné, alopecia, eczema, dermatitis exfoliativa, herpes simple, disuria, dolor en fosa renal, nefritis, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria, infección urinaria, mastalgia, trastornos menstruales, metrorragia, disfunción eréctil, escalofríos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos con hidróxido de magnesio (800 mg) y aluminio (900 mg) con 400 mg de cefditoren pivoxilo administrados después de los alimentos, redujo en promedio la Cmax y el ABC de cefditoren pivoxilo en un 14% y 11% respectivamente. Por lo tanto, si la administración de antiácidos fuera estrictamente necesaria, se recomienda administrarlo 4 horas antes o 2 horas después de la administración de SPECTRACEF®. Anticonceptivos orales: Dosis múltiples de SPECTRACEF®no tienen efecto en la farmacocinética del etinil estradiol, el componente estrogénico en la mayoría de los anticonceptivos orales. Probenecid: Al igual que ocurre con otros antibióticos b-lactámicos, la administración de cefditoren pivoxilo con probenecid reduce la excreción renal del antibiótico, produciendo un aumento de 49% en la Cmax de 122% en el ABC y de 53% en la vida media de eliminación de cefditoren. Antagonistas de los receptores H2: La administración simultánea de famotidina por vía intravenosa y cefditoren pivoxilo oral, redujo la Cmax y el ABC de cefditoren en un 27% y 22% respectivamente, por lo que no se recomienda el uso concomitante de cefditoren pivoxilo con antagonistas de los receptores H2.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Las cefalosporinas pueden producir resultados falsos positivos en la prueba directa de Coombs, pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de glucosa mediante métodos de reducción de cobre (Benedict's, solución de Fehling's o Clinitest®), pero no con los métodos enzimáticos para glucosuria (Clinistix®, Tes-tape®). Pueden obtenerse resultados falsos negativos con el método de ferrocianuro en la determinación de glucosa en sangre o plasma, por lo que se recomienda utilizar el método de la glucosa oxidasa o hexoquinasa para determinar los niveles de glucosa en sangre o plasma en pacientes que reciban cefditoren pivoxilo. Durante el tratamiento con cefalosporinas puede producirse una disminución en la actividad de la protrombina, por lo que el Tiempo de Protrombina (TP) deberá monitorearse al menos 1 vez a la semana y administrarse vitamina K en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, desnutridos y aquellos previamente tratados con anticoagulantes. Al comparar los estudios clínicos entre cefditoren y las cefalosporinas comparadoras, en la incidencia del alargamiento del TP no se encontraron diferencias.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no muestran riesgos para el ser humano de genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. En ratas, la fertilidad y la reproducción no fueron afectadas por cefditoren pivoxilo a dosis orales mayores de 1000 mg/Kg/día, aproximadamente 24 veces una dosis humana de 200 mg cada 12 horas con base a mg/m2/día. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de cefditoren pivoxilo (SPECTRACEF®).

Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. Las siguientes dosis están recomendadas de acuerdo a la experiencia de los estudios clínicos. Sin embargo, la modificación realizada por el médico será bajo su propia responsabilidad y experiencia. Adultos y niños mayores de 12 años:

Los comprimidos deberán ingerirse enteros con un vaso con agua (240 ml), preferentemente durante las comidas. Niños menores de 12 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia de SPECTRACEF®en pacientes menores de 12 años. Adultos mayores: En pacientes ≥ 65 años no se requiere ajuste de dosis, excepto en casos de deterioro de las funciones hepática y/o renal. Insuficiencia renal:

No se ha determinado la dosis en pacientes sometidos a diálisis por su amplia variabilidad. Insuficiencia hepática: En insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), no se requiere modificar la dosis. En casos de insuficiencia grave (Child-Pugh C), no se dispone de datos que permitan hacer una recomendación de dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se han descrito casos de intoxicación con SPECTRACEF®. En caso de sobredosis deberá practicarse el lavado gástrico. El paciente deberá ser sometido a observación estrecha y se le administrará el tratamiento sintomático y apoyo necesario. La hemodiálisis puede ayudar a remover el cefditoren de la circulación, particularmente si la función renal está comprometida (reducción 30% en la concentración plasmática después de una sesión de 4 horas).

Presentación(es): Caja con 10, 14 y 20 comprimidos de 200 mg. Caja con 10, 14 y 20 comprimidos de 400 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco.

Leyendas de protección: Vía de Administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene colorante Azul No. 1, que puede producir reacciones alérgicas. No administrar en pacientes con alergia al caseinato o a otras proteínas de la leche. Literatura exclusiva para médicos. Antibiotico. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en España por: TEDEC MEIJI FARMA, S.A. Carretera M-300, Km. 30,500, Alcalá de Henares, Madrid, España. Distribuido por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F. México.

Número de registro del medicamento: 463M2005 SSA IV.