GALDIONE

Denominación genérica: Leflunomida.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: Leflunomida 20 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia:La Leflunomida es un fármaco antirreumáitco modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas. Reduce signos y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide activa. En los estudios realizados, la mayor parte de los pacientes fueron tratados concomitantemente con AINEs o corticosteroides en dosis bajas. Mecanismo de acción:El metabolito activo de la leflunomida, el M1 (A771726), retarda el avance de las células blanco en el ciclo celular en diferentes fases. In vitro: En la estimulación por mitógenos el M1 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis de DNA. Inhibe la proliferación estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas celulares transformadas de humanos y de murinos de manera dependiente de la dosis. La actividad antiproliferativa se revierte al agregar uridina a los cultivos celulares, lo que indica que el M1 actúa a nivel de la vía de biosíntesis de pirimidinas. Estudios de la unión con ligandos radiactivos demostraron que el metabolito activo se une e inhibe a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa de humano (DHODH.) In vivo: Con las concentraciones de leflunomida que se alcanzan en los pacientes tratados, se puede inhibir la síntesis de pirimidinas en linfocitos, sobre todo en los que favorecen las reacciones autoinmunes, y en menor grado en otras poblaciones de células que se dividen rápidamente. La actividad in vitrono parece estar mediada directamente a través de la inhibición de esta enzima, y tiene lugar sólo con concentraciones de M1 mucho más altas que las necesarias para inhibir a la DHODH. Farmacocinética:La leflunomida se transforma rápidamente en su metabolito activo (A771726), por un metabolismo de primer paso en la pared del intestino e hígado. En un estudio realizado de leflunomida marcada con 14C, no se detectó leflunomida intacta en plasma, orina y heces, el único metabolito detectado en plasma fue el M1 A771726 el cual es esencialmente responsable de toda la actividad in vivode Leflunomida. Absorción:Los datos de excreción del fármaco marcado con 14C indicaron que se absorbe alrededor de 82 a 95% de la dosis. El tiempo requerido para llegar al pico de concentración plasmática del metabolito activo de la leflunomida M1 es muy variable, puede presentarse entre 1 y 24 horas después de una administración de leflunomida. Puede administrarse con los alimentos, ya que su grado de absorción es comparable en condiciones de ayuno y después de haber tomado alimentos. La vida media del metabolito activo de la leflunomida M1 es muy prolongada (aproximadamente 2 semanas), se requiere una dosis de carga de leflunomida de 100 mg diarios, durante 3 días, para facilitar la rápida obtención de los niveles terapéuticos (estado estable). Sin esta dosis de carga, se ha estimado que se requerirían cerca de 2 meses de tratamiento para alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. En estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide que se les administraron dosis múltiples, los parámetros farmacocinéticos del M1 resultaron lineales en un rango de dosis de 5 a 25 mg. En estudios, el efecto clínico fue estrechamente relacionado con la concentración plasmática del M1 con la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de leflunomida de 20 mg/día, la concentración plasmática promedio del M1 en el estado estable fue de aproximadamente 35 mg/ml. Distribución:El metabolito activo de la leflunomida M1 se une con la albúmina en el plasma humano. La fracción libre del metabolito activo de la leflunomida M1 es de aproximadamente de 0.62%. La unión a proteínas del metabolito activo de la leflunomida M1 es lineal en el rango de concentraciones terapéuticas, y es ligeramente reducida y muy variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La unión a proteínas del metabolito activo de la leflunomida M1 podría ocasionar el desplazamiento en otros fármacos de alta unión. Estudios de interacción por unión a proteínas plasmáticas realizados in vitrocon warfarina en concentraciones clínicamente relevantes, no han demostrado la interacción. Otros estudios semejantes demostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al metabolito activo de la leflunomida M1, mientras que la fracción libre del metabolito se incrementa de 2 a 3 veces en presencia de tolbutamida. El metabolito activo de la leflunomida M1 desplaza al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción libre de estos fármacos sólo se incrementa 10% a 50%. No hay evidencia de que estos efectos tengan relevancia clínica. Como resultado de la amplia unión a proteínas del metabolito activo de la leflunomida M1, el volumen de distribución es bajo (aproximadamente 11 litros). No hay captura preferente en eritrocitos. Metabolismo:La leflunomida se metaboliza hasta un metabolito primario, el M1, y varios metabolitos secundarios que incluyen a la 4-trifluorometalina (TFMA). La biotransformación metabólica de leflunomida hasta el M1, así como el subsecuente metabolismo del M1, no son controlados por una sola enzima y se presentan en las fracciones celular citosólica y microsomal. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibir inespecífico del citocromo P-450) y rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P-450) indica que in vivolas enzimas CYP están involucradas en menor proporción en el metabolismo de la leflunomida. Eliminación:La eliminación del metabolito activo M1 es lenta, con una depuración aparente de aproximadamente 31 ml/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas en los pacientes. Después de la administración de una dosis marcada radiactivamente de leflunomida, la radiactividad se excretó en heces, probablemente por excreción biliar y orina. El metabolito activo de la leflunomida M1 fue detectado en orina y en heces aun después de 36 días de la administración de una sola dosis. Los principales metabolitos que se encontraron en orina fueron glucurónidos de leflunomida (principalmente en muestras tomadas entre 0 y 24 horas) y un ácido oxanílico derivado de MI. El metabolito fecal primario fue el M1. La administración de una suspensión oral de carbón activado (polvo hecho suspensión) o colestiramina produjo un incremento significativo del grado de eliminación del metabolito activo de la leflunomida M1, así como una disminución de su concentración en plasma que podría deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del reciclaje enterohepático. Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal:La leflunomida se administró en dosis orales únicas de 100 mg a 3 pacientes con hemodiálisis y a 3 pacientes con diálisis peritoneal continua. En pacientes con diálisis peritoneal continua, la farmacocinética de metabolito activo de la leflunomida M1 pareció ser similar a la de voluntarios sanos. La eliminación más rápida del metabolito activo de la leflunomida M1 se observó en sujetos con hemodiálisis y no fue debido a la extracción del fármaco en el dializado, sino al desplazamiento de la unión a proteínas. Un análisis cinético poblacional de los pacientes demostró que aunque la depuración del metabolito activo de la leflunomida M1 aumenta aproximadamente dos veces, la vida media de eliminación terminal es semejante a la de sujetos sanos, ya que también se incrementa el volumen de distribución. Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática:No existen datos en cuanto al tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo de la leflunomida M1 se une ampliamente a proteínas, y se depura como metabolito hepático y secreción biliar, procesos que podrían estar afectados por la insuficiencia hepática. Efecto de la edad:La farmacocinética de leflunomida no se ha estudiado en niños ni en adolescentes. Datos farmacocinéticos de individuos de edad avanzada (mayores de 65 años) son limitados, consistentes a los datos de adultos jóvenes. Farmacocinética en fumadores:El análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en un estudio fase III indicó que la depuración se incrementa en 38% en los fumadores, con respecto a los no-fumadores; sin embargo, no se detectó ninguna diferencia en cuanto a eficacia clínica en los fumadores y no fumadores.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Insuficiencia hepática severa. Inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA). Displasia de la médula ósea. Infecciones severas o crónicas no controladas. Mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida. Las mujeres no deben embarazarse después de suspender el tratamiento con leflunomida, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, M1, sean superiores a 0.02 mg/L.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:Leflunomida está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo sean superiores a 0.02 mg/l. Debe descartarse el uso en embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida. Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo, para que se le realice una prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de este estado. Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al presentarse el primer retraso de la menstruación se instituye el procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de disminuir rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo. En las mujeres bajo tratamiento con leflunomida que decidan embarazarse, debe descontinuarse dicho tratamiento y practicarse algunos de los siguientes procedimientos de eliminación del fármaco: Se debe administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida. Se debe administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida. Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del metabolito activo de la leflunomida M1. Con ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración plasmática del M1 sea inferior a 0.02 mg/l, mediante dos pruebas realizadas con una diferencia de tiempo de cuando menos 14 días. Con base en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones plasmáticas inferiores a 0.02 mg/ (0.02 mg/ml) son de bajo riesgo. Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años para que las concentraciones plasmáticas del M1 sean menores a 0.02 mg/l, debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco. Aun después de este tiempo, se requiere verificar los niveles del metabolito activo de la leflunomida M1 en dos pruebas separadas, como se describió anteriormente, para poder recomendar un embarazo. Si bajo anticoncepción confiable se considera no práctico un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años, puede ser conveniente la institución profiláctica de un procedimiento de eliminación del fármaco después de suspender el tratamiento con leflunomida. Debido a que durante el procedimiento de eliminación del fármaco con colestiramina o carbón activado no puede ser garantizada la anticoncepción confiable con el uso de anticonceptivos orales, se recomienda usar un método anticonceptivo alternativo. Lactancia:En estudios hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos leflunomida o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o el tratamiento con leflunomida, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas relacionadas al uso de leflunomida se han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los pacientes; no comunes = 0.1-1% de los pacientes; raras = 0.01-0.1% de los pacientes; muy raras = 0.01% o un porcentaje menor de los pacientes. Sistema gastrointestinal y hepático: Comunes: diarrea, náuseas, vómito, anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina). Raras: hepatitis, ictericia/colestasis. Muy raras: daño hepático severo, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede poner en riesgo la vida. Pancreatitis. Sistema cardiovascular: Comunes: aumento de la tensión arterial. Sistema linfático y hemático: Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria >2 x 109/L ( >2 g/L). No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta plaquetaria < 100 x 109/L ( < 100 g/L). Raras: leucopenia con cuenta leucocitaria < 2 x 109/L( < 2 g/L), eosinofilia. Pancitopenia. El uso concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos. Muy raras: vasculitis. Debido a enfermedades subyacentes, no se ha podido establecer una relación causal. Sistema nervioso: Comunes: cefalea, vértigo, parestesia. No comunes: trastornos del gusto, ansiedad. Muy raras: neuropatía periférica. Reacciones alérgicas, piel y apéndices: Comunes: reacciones alérgicas moderadas (incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito, eccema, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello. No comunes: urticaria. Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor), necrólisis epidérmica tóxica. En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación casual directa en el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse. Infecciones: Muy raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo la vida. La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor confuso terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber predispuesto a los pacientes a la infección. Los medicamentos que tienen un potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raras: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), pueden ser fatales. Otras: Comunes: pérdida de peso, astenia. No comunes: hipocaliemia. Puede presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse son: Incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante. Se ha reportado tenosinovitis y ruptura de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se ha establecido una relación casual. No puede excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de esperma, en la cuenta total de espermatozoides y en la motilidad progresiva rápida de los espermatozoides. El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, también se sabe que se incrementa con el uso de algunos fármacos inmunosupresores. Como consecuencia de la vida media prolongada del metabolito activo de la leflunomida M1, las reacciones adversas pueden presentarse o persistir aun después de que se ha descontinuado la administración de leflunomida. En caso de que se presente una reacción adversa severa por la administración de la leflunomida, o si por alguna otra razón, el M1 necesita ser eliminado rápidamente del cuerpo, debe iniciarse el procedimiento de eliminación del fármaco que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, y continuarse/repetirse según sea necesario. Cuando se sospeche de leflunomida como causante de reacciones alérgicas/inmunológicas severas, debe instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco lo más pronto posible, y puede ser necesaria la administración más prolongada de colestiramina o de carbón activado para lograr una depuración rápida y suficiente.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad:No se observó evidencia de carcinogenicidad en bioensayos de dos años de duración que se realizaron en ratas a las que se administraron dosis orales de leflunomida de hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 la exposición sistémica máxima a M1 en humanos, basada en el área bajo la curva [ABC]); sin embargo, la presencia de linfomas se incrementó en los ratones macho. Lo anterior se observó al administrar por vía oral 15 mg/kg de leflunomida (equivalente a 1.7 veces la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). La incidencia de adenomas broncoalveolares y carcinomas combinados se incrementó de manera dependiente a la dosis en los ratones hembra, con dosis de leflunomida de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). Se desconoce el significado de los hechos observados en ratones con relación al uso clínico de la leflunomida. Mutagenicidad:La leflunomida no resultó mutagénica ni clastógena ante varias pruebas realizadas in vivoe in vitro. Sin embargo, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolito secundario de la leflunomida, fue mutagénica en la prueba de Ames y en el ensayo de mutación génica de HGPRT, y fue clastógena en el ensayo in vitropara aberraciones cromosómicas en células de hámster chino. La TFMA no fue clastógena en el ensayo in vivode micronúcleo de ratón ni en la prueba in vivocitogenética en células de médula ósea de hámster chino. Teratogenicidad:En ratas, la leflunomida fue teratogénica, disminuyó el peso corporal materno e incrementó la embrioletalidad, con un decremento en el peso corporal de los fetos supervivientes, cuando se administró en dosis de 15 mg/kg durante la organogénesis. La exposición sistémica de las ratas a esta dosis fue de aproximadamente 1/10 el nivel de la exposición en humanos, basado en el ABC. En los conejos, la leflunomida administrada en dosis de 10 mg/kg durante la organogénesis, resultó en esternebras displásicas. El grado de exposición a esta dosis fue equivalente al nivel máximo de exposición del humano, basado en el ABC. La leflunomida en dosis de 1 mg/kg no fue teratogénica en ratas y conejos. Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida, desde los 14 días anteriores al apareamiento hasta el término de la lactancia, se redujo de manera notable (más de 90%) la supervivencia posnatal de la progenie. El grado de exposición sistémica a 1.25 mg/kg fue aproximadamente 1/100 el nivel de exposición del humano, basado en el ABC. Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1, es teratogénico en ratas y conejos, puede causar daño fetal en humanos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Pueden aumentar los efectos adversos con el uso reciente o concomitante de sustancias hepatotóxicas (incluso alcohol), hematotóxicas o inmunosupresoras. Éste también debe considerarse cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por otro con tales sustancias, sin un procedimiento previo de eliminación de leflunomida. En un estudio pequeño (n = 30) en el que se coadministró leflunomida (10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana) a pacientes con artritis reumatoide, los niveles de las enzimas hepáticas se duplicaron o triplicaron en 5 de 30 pacientes; no obstante, todos ellos se normalizaron, dos aún continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Se observó un incremento superior a tres veces en otros 5 pacientes; sin embargo, éstos también se normalizaron, dos aún continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, no es necesario un periodo de espera cuando se decide cambiar de leflunomida a metotrexato, se recomienda un monitoreo estrecho de las enzimas hepáticas en la fase inicial posterior al cambio. La interacción farmacocinética entre la leflunomida (10 a 20 mg/día) y el metotrexato (10 a 25 mg/semana) no se ha demostrado. Las enzimas implicadas en el metabolismo de la leflunomida y de sus metabolitos no se conocen con exactitud. En un estudio in vitrosobre la interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P-450), se demostró carencia de interacción significativa. El tratamiento concomitante de una dosis de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P-450), produjo un aumento de aproximadamente 40% en las concentraciones máximas del M1, mientras que el área bajo la curva no cambió significativamente. El mecanismo de los efectos se desconoce. Se debe considerar la posibilidad de que las concentraciones de leflunomida son incrementadas con la administración de dosis múltiples, si los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con rifampicina. Estudios in vitroindican que el M1 inhibe la actividad del citocromo P-450 2C9 (CYP2C9). Los fármacos metabolizados por el CYP2C9 incluyen a la fenitoína, tolbutamida, warfarina y varios AINEs. Se desconoce el significado clínico de este hecho, con respecto a la fenitoína y tolbutamida. Por otro lado, en estudios clínicos no se observó ningún problema de seguridad cuando se coadministraron leflunomida y AINEs que son metabolizados por el CYP2C9. Ha habido reportes de casos en los que se incrementó el tiempo de protrombina cuando se coadministró leflunomida con warfarina. Si el paciente está recibiendo AINEs y/o corticosteroides en dosis bajas antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, éstos podrían continuar administrándose después de iniciado el tratamiento. La administración de colestiramina o carbón activado reduce rápidamente y en forma significativa las concentraciones plasmáticas del M1. El mecanismo implicado parece ser la interrupción del reciclaje enterohepático y/o la diálisis gastrointestinales del M1. No se cuenta con datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la aplicación de vacunas a personas en tratamiento con leflunomida. No se recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos. Cuando se esté considerando la administración de alguna vacuna viva después de haber suspendido el tratamiento con leflunomida, debe tomarse en cuenta la prolongada vida media de ésta. En estudios in vivodemuestran que no hay interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. Un estudio en que la leflunomida es administrada concomitantemente con píldoras anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 mg de etinilestradiol a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del M1 se mantuvo dentro de los rangos pronosticados. La absorción de la leflunomida no se afecta cuando se ingieren alimentos. La administración de leflunomida junto con antimaláricos indicados en enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro administradas por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad como la ciclosporina o el metotrexato, no se ha estudiado adecuadamente. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina). Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente debido a que leflunomida tiene un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse, son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como (hipofosfatemia insignificante.

Precauciones generales: Hígado:Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1, se une en gran medida a proteínas, se elimina por metabolismo hepático y secreción biliar, dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, la leflunomida debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de leflunomida no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o con enfermedad hepática preexistente. El tratamiento con leflunomida es relacionado con el aumento de enzimas hepáticas, en particular la ALAT (TGP). Por tal razón, se debe determinar la ALAT antes de iniciar el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y posteriormente cada 6-8 semanas. Se han reportado casos raros de daño hepático severo, en aislados casos con consecuencias fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos se presentan en los primeros 6 meses de tratamiento. A pesar de que no se ha establecido una relación causal con la leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las recomendaciones de monitoreo mencionadas, y descritas en Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental. Sistema inmune y hematopoyético:En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trombocitopenia, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o en aquellos en riesgo de supresión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematológicas. De cualquier manera se recomienda vigilar los síntomas de anemia (palidez, decaimiento), de trombocitopenia (tendencia hemorragípara, petequias) y de leucopenia (propensión a infecciones, úlceras orales importantes). Se recomienda realizar biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial, antes del tratamiento con leflunomida, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas. Se recomienda realizar un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial) en: Pacientes con tratamiento reciente o concomitante con fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se administran como continuación de un tratamiento de leflunomida, sin un periodo de lavado. Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes. Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en condiciones basales, debidas a causas diferentes a enfermedad artrítica. Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aun cuando no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida no se recomienda en pacientes con: Inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA). Deterioro significativo de la función de la médula ósea. Infecciones graves. Infecciones:Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas. Las infecciones pueden llegar a ser más severas de lo habitual y, por lo tanto, pueden ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos. En caso de infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco, que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia. Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a la tuberculina, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis. Sistema respiratorio:Rara vez se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida. La enfermedad pulmonar intersticial en un trastorno potencialmente fatal, que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, como tos y disnea, pueden ser una razón para discontinuar la terapia y para investigaciones adicionales según sea apropiado. Insuficiencia renal:No se cuenta con experiencia suficiente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se administra leflunomida a esta población. Debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida. Presión sanguínea:La presión sanguínea debe valorarse tanto antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, como periódicamente durante el tratamiento. Individuos de sexo masculino:No existe información disponible que sugiera que la leflunomida pueda estar relacionada con el incremento de riesgo de toxicidad fetal mediada por individuos del sexo masculino que ingieren leflunomida. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para valorar este riesgo específico. Para minimizar un posible riesgo, debe descontinuarse el tratamiento e instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, en los hombres que deseen procrear un hijo y que estén siendo tratados con leflunomida. Otras:No se tiene suficiente experiencia en cuanto a la combinación de Ieflunomida con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.

Dosis y vía de administración: Vía de administración:Oral. El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas. Para iniciar el tratamiento con leflunomida se administra una dosis de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento que se recomienda es de 20 mg/día. Si la dosis de 20 mg/día no es bien tolerada, ésta se puede reducir según el criterio del médico. Dosis:El tratamiento con leflunomida para artritis psoriásica se inicia con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días y la dosis de mantenimiento es 20 mg/día. Los efectos del tratamiento se pueden hacer evidentes después de 4 semanas, y puede aumentar más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el tratamiento. Generalmente, leflunomida se administra durante periodos largos. Uso en niños y adolescentes:La seguridad y eficacia de leflunomida en población pediátrica son desconocidas. El uso de leflunomida no es recomendado en menores de 18 años. Uso en sujetos de edad avanzada:No es necesario ajustar la dosis en personas mayores de 65 años. Uso en pacientes con alteraciones hepáticas:Si hay elevaciones de la ALAT entre 2 y 3 veces el límite normal de unidades (LNU), se debe reducir la dosis de 20 mg al día a 20 mg cada 48 horas, se puede continuar administrando leflunomida, siempre y cuando se realice un monitoreo estrecho. Si la elevación de la ALAT persiste entre 2 y 3 veces el LNU, o si se confirma que la elevación de la ALAT es mayor a 3 veces el LNU, debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y administrarse colestiramina o carbón activado para disminuir rápidamente los niveles de M1. Uso en pacientes con insuficiencia renal:No se cuentan con datos suficientes para definir una dosis específica para estos pacientes. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida. Administración:Leflunomida comprimidos se deben deglutir enteros, con suficiente cantidad de líquidos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:Existen reportes de sobredosis crónica en pacientes que toman diariamente hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de leflunomida, así como reportes de sobredosis aguda en niños y adultos. No se reportaron eventos adversos reportados en la mayoría de los informes sobre casos de sobredosis. Los eventos adversos que sí se presentaron fueron consistentes con el perfil de seguridad de leflunomida, siendo los más frecuentes: diarrea, dolor abdominal, leucopenia, anemia y pruebas de funcionamiento hepático elevadas. Manejo:En caso de sobredosis significativa o de toxicidad, es recomendado administrar colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación. La administración de colestiramina por vía oral a tres voluntarios sanos, en dosis de 8 g tres veces al día por 24 horas, disminuyó las concentraciones plasmáticas del M1 en aproximadamente 40% en 24 horas, y en 49-65% a las 48 horas. La administración de una suspensión de carbón activado (polvo hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g cada 6 horas por 24 horas, redujo la concentración plasmática del metabolito activo M1 en 37% en 24 horas y en 48 horas. Estos procedimientos de eliminación del fármaco se pueden repetir cuando sea necesario. Estudios tanto de hemodiálisis como de diálisis peritoneal ambulatoria crónica indicaron que el principal metabolito de la leflunomida, M1, no es dializable.

Presentación(es): Caja con frasco con 30 comprimidos de 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C, en lugar seco. Consérvese el frasco bien cerrado. Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo ni en la lactancia ni en menores de 18 años. Léase instructivo anexo. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Ultra Laboratorios, S.A. de C.V. Dr. Roberto Michel No. 2920. Álamo Industrial, C.P. 44490. Guadalajara, Jalisco, Mexico. Distribuido por: SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V. Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez. C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, Mexico.

Número de registro del medicamento: 181M2013, SSA IV