NIASPAN

Denominación genérica: Acido nicotínico.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de liberación prolongada. Cada tableta de liberación prolongada contiene: ácido nicotínico 500, 750, 1.000 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Como adyuvante de la dieta y el ejercicio en la reducción de los niveles de colesterol total, LDL-C, Apo-B y triglicéridos, e incremento de las HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigotos familiar o no familiar) y dislipidemias mixtas (Frederickson tipo l1a y l1b). En pacientes con historia de infarto del miocardio e hipercolesterolemia, el ácido nicotínico está indicado para reducir el riesgo de infarto al miocardio recurrente. En pacientes con historia de enfermedad coronaria e hipercolesterolemia, el ácido nicotínico, en combinación con una terapia reductora de C-LDL, está indicado para retrasar la progresión o promover la regresión de la enfermedad aterosclerosa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: NIASPAN®contiene ácido nicotínico de liberación prolongada. El ácido nicotínico es una vitamina del complejo B y componente natural de los alimentos. El uso terapéutico del ácido nicotínico se debe a que mejora los niveles sanguíneos de lípidos como el colesterol y triglicéridos y de esta manera reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. La farmacocinética de NIASPAN®no es proporcional a la dosis. El metabolismo implica dos vías metabólicas, una de las cuales es saturable, explicando la relación no lineal entre la dosis del ácido nicotínico y las concentraciones plasmáticas. El ácido nicotínico y sus metabolitos se eliminan rápidamente por orina. Absorción: el ácido nicotínico es rápida y extensamente absorbido (60-76% de la dosis) cuando se administra oralmente. Las concentraciones individuales de las tabletas de NIASPAN®muestran tasas de absorción diferentes. Así, las diferentes concentraciones no son intercambiables. La administración con el alimento aumenta su biodisponibilidad y el tiempo en alcanzar su efecto máximo, de 2-3 horas en ayuno a 5-6 horas con una comida ligera. Se recomienda que se administre con una comida baja en grasa para aumentar su biodisponibilidad y evitar trastornos gastrointestinales. Distribución:en estudios en los cuales se uso ácido nicotínico marcado se encontró que el ácido nicotínico y sus metabolitos se concentran en hígado, riñón y tejido adiposo. Metabolismo y eliminación:el perfil farmacocinético del ácido nicotínico es complicado debido a su extenso y rápido metabolismo de primer paso, el cual es especie y dosis específico. En humanos, una vía de un solo paso es a través de conjugación con glicina para formar ácido nicotinúrico (NUA). NUA es entonces excretado en orina, aunque ahí se puede llevar en una pequeña proporción metabolismo reversible al ácido nicotínico. La otra vía resulta en la formación del dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD). No está claro cómo la nicotinamida se forma como precursor o cómo sigue la vía de síntesis de NAD. Posteriormente, NAD es metabolizado a otros compuestos, N-metilnicotinamida (MNA) y N-nicotinamida oxidada (NNO). MNA se metaboliza a otros compuestos, N-metil-2-piridona-5-carboxamida (2PY) y N-metil-4-piridona-5-carboxamida (4PY). La formación de 2PY parece predominar sobre 4PY en humanos. A la dosis usada para el tratamiento de hiperlipidemias, estas vías metabólicas se saturan, lo cual explica la relación no lineal entre la dosis del ácido nicotínico y las concentraciones plasmáticas seguidas de dosis múltiples. Nicotinamida no tiene acción hipolipídica; la actividad de otros metabolitos es desconocida. El ácido nicotínico y sus metabolitos son rápidamente eliminados en la orina. Después de dosis única y múltiples, aproximadamente del 60-76% de la dosis administrada como NIASPAN®se recupera en orina como ácido nicotínico y sus metabolitos; alrededor de un 12% se recupera como ácido nicotínico después de dosis múltiples. EI rango de metabolitos recuperados en orina es dependiente de la dosis administrada. Mecanismo de acción:el ácido nicotínico cumple su función en el cuerpo después de su conversión a NAD y al sistema de coenzimas NAD. El ácido nicotínico, pero no nicotinamida, en dosis de gramos reduce el colesterol total, las LDL y los triglicéridos, y aumenta las HDL. La magnitud de la respuesta hipolipídica individual depende del trastorno lipídico subyacente. El incremento en el colesterol HDL está asociado con el aumento en la apolipoproteína A-I (Apo A-I) y en un cambio en la distribución de las sub-fracciones de HDL. Estos cambios incluyen un incremento en los rangos de HDL2: HDL3, y una elevación en la lipoproteína A-I (Lp A-I, una partícula de HDL que contiene solo Apo A-I). EI tratamiento con ácido nicotínico también disminuye los niveles séricos de Apo B, el mayor componente proteico de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y fracciones LDL, y de Lp(a) una variante de LDL asociada con riesgo coronario. No se ha establecido el efecto sobre el cambio lípido/lipoproteína inducido por el ácido nicotínico sobre la morbimortalidad cardiovascular sin enfermedad coronaria preexistente. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varia directamente con el nivel de colesterol total, LDL e inversamente con el nivel de HDL. El mecanismo de acción por el cual el ácido nicotínico altera el perfil de lípidos no ha sido bien definido. Puede involucrar varias acciones incluyendo inhibición parcial de la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo e incrementos en la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual puede incrementar la velocidad de eliminación de quilomicrones del plasma. El ácido nicotínico disminuye la velocidad de la síntesis hepática de VLDL y LDL, y no parece afectar la excreción fecal de grasas, esteroles o ácidos biliares.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al ácido nicotínico o algún componente de la fórmula, disfunción hepática, enfermedad ulcero-péptica activa, o sangrado arterial.

Precauciones generales: EI uso de NIASPAN®no se recomienda cuando los pacientes responden adecuadamente a la dieta. Antes de iniciar la terapia con ácido nicotínico, se deben excluir causas secundarias de la hipercolesterolemia (diabetes mellitus descontrolada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad obstructiva hepática, y consumo de alcohol). Además, se debe hacer un intento para controlar la hiperlipidemia con dieta y ejercicio. Hígado:disfunción hepática severa, incluyendo hepatitis fulminante, han ocurrido en pacientes tratados con ácido nicotínico de actividad prolongada en lugar de liberación inmediata. Puesto que la farmacocinética de NIASPAN®es diferente de otras presentaciones de ácido nicotínico, NIASPAN®no debe reemplazarse por otras presentaciones. En caso de que NIASPAN®se coadministre con alguna estatina, lea la información de la estatina. NIASPAN®debe administrarse con precaución en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Se han reportado elevación de las transaminasas hepáticas con NIASPAN®. Sin embargo, se revierte dicha elevación al suspender el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática periódicamente durante la terapia con NIASPAN®y antes de iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes y/o síntomas de disfunción hepática (ejemplo: ictericia, náuseas, fiebre y/o malestar). Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si se elevan tres veces más del límite superior normal, el medicamento debe discontinuarse. Músculo-esquelético:hay reportes espontáneos de casos de rabdomiólisis en pacientes tratados con terapia combinada de estatinas y NIASPAN®. El médico que contemple el uso combinado de estatinas y NIASPAN®debe sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y debe monitorizar a los pacientes acerca de cualquier síntoma de rabdomiólisis, ej., dolor muscular y debilidad, particularmente durante los primeros meses de iniciado el tratamiento y durante cualquier período de incremento en la dosis de cualquiera de los dos agentes. Las determinaciones periódicas de creatinina- fosfocinasas (CPK) y potasio sérico deben considerarse en estas situaciones. Los niveles de CPK deben determinarse antes de iniciar la terapia combinada en pacientes can factores de riesgo predisponentes a rabdomiólisis como: disfunción renal, hipotiroidismo, alcoholismo, mayores de 70 años, antecedentes personales o familiares de enfermedad muscular hereditaria e historia previa de toxicidad muscular con fibratos o estatinas. El daño muscular debe considerarse en cualquier paciente que presente mialgia difusa. malestar muscular y/o un incremento en los niveles séricos de CPK muscular ( >5 x ULN); bajo estas condiciones, el tratamiento debe ser suspendido. Consultar la información para estatinas. Se deben tomar precauciones cuando NIASPAN®está siendo utilizado en pacientes con angina inestable o en fase aguda de un infarto al miocardio, particularmente cuando estos pacientes están recibiendo también fármacos vasoactivos como nitratos, bloqueadores de los canales de calcio o agentes bloqueadores adrenérgicos. NIASPAN®se ha asociado con disminución de la cuenta de plaquetas e incremento del tiempo de protrombina, por lo cual se deben tomar precauciones con los pacientes que necesiten un procedimiento quirúrgico o tratados con anticoagulantes orales. Se debe realizar monitoreo frecuente de la glucosa sanguínea para determinar que el fármaco no está produciendo efectos adversos a este nivel. Pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos deben ser observados estrechamente; puede ser necesario el ajuste de la dieta o de la terapia hipoglucémica. Se han reportado elevaciones de las concentraciones séricas de ácido úrico con el tratamiento del ácido nicotínico, por lo cual se debe usar con precaución en pacientes predispuestos a ataques de gota. A pacientes con historia de ictericia, enfermedad hepatobiliar o úlcera péptica se les deberá dar seguimiento estrecho durante el tratamiento con NIASPAN®. También se ha reportado una disminución de los niveles de fósforo, por lo cual el ácido nicotínico se deberá usar con precaución en los pacientes predispuestos a hipofosfatemia. NIASPAN®se metaboliza rápidamente en hígado y se excreta por riñones, por lo cual se encuentra contraindicado en personas con disfunción hepática y se debe usar con precaución en personas con disfunción renal. No se recomienda su uso en niños y adolescentes. NIASPAN®no se debe sustituir por dosis equivalentes de ácido nicotínico de liberación inmediata (cristalina). Para pacientes que cambien de la presentación de liberación inmediata a NIASPAN®, se deberá iniciar con dosis menores y la dosificación se irá modificando según la respuesta del paciente.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se debe usar durante el embarazo. Su indicación durante el embarazo y lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante tomando en cuenta el riesgo/beneficio para la madre y para el producto; y en situaciones estrictamente necesarias. No existen estudios de teratogenicidad, ni tampoco se ha comprobado su inocuidad. Los estudios en animales son incompletos. NIASPAN®no debe utilizarse durante la lactancia ya que es excretado por leche materna.

Reacciones secundarias y adversas: NIASPAN®es generalmente bien tolerado; los efectos adversos suelen ser leves y transitorios. Rubor: en ensayos clínicos, placebo-controlados, los episodios de rubor o flushing (ej., calor, enrojecimiento, prurito y/o zumbido) fueron el evento adverso más común para el tratamiento con NIASPAN®(reportado por 88% de los pacientes). En estos estudios menos del 6% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido al rubor. En comparaciones del ácido nicotínico de liberación inmediata (IR) y NIASPAN®, aunque el número de los pacientes con rubor fue similar, pocos episodios fueron reportados por los pacientes que recibieron NIASPAN®. Después de cuatro semanas de terapia de mantenimiento con NIASPAN®en dosis diarias de 1.500 mg, la frecuencia de rubor después de cuatro semanas fue en promedio 1,88 acontecimientos por paciente. Las reacciones de rubor ocurren generalmente durante el tratamiento temprano y la fase de la titulación de la dosis. Al parecer el rubor es mediado por la liberación de la prostaglandina D2 y la tolerancia al rubor usualmente se desarrolla después de varias semanas. En casos raros, el rubor es severo y se acompaña de síntomas tales como vértigos, taquicardia, palpitaciones, disnea, sudoración, escalofríos, y/o edema que en casos raros puede conducir al desmayo. El tratamiento sintomático debe administrarse si es necesario. Reacciones de hipersensibilidad: las reacciones de la hipersensibilidad se han reportado muy raramente. Estas pueden aparecer por ejemplo como reacción generalizada de la piel, rubor, urticaria, dermatitis bulosa, angioedema, edema laríngeo, disnea, hipotensión y colapso. El tratamiento sintomático se iniciará si es necesario. Las reacciones adversas siguientes se han observado en estudios clínicos o en la consulta rutinaria de pacientes, en pacientes con dosis diarias recomendadas de mantenimiento (1.000, 1.500, y 2.000 mg) de NIASPAN®. En general, las reacciones adversas ocurrieron más a menudo en mujeres que en hombres. Los episodios de rubor son muy frecuentes ( >1/10 pacientes). Las reacciones adversas comunes ( >1/100 < 1/10 pacientes) fueron diarrea, náusea, vómito, dolor abdominal, dispepsia, prurito y erupciones cutáneas. Reacciones adversas poco comunes ( >1/1.000 y < 1/100 pacientes) fueron: mareos, cefaleas, taquicardia, palpitaciones, disnea, sudoración, erupciones cutáneas generalizadas, urticaria, piel seca, dolor, astenia, escalofríos, edema periférico, cambios en las pruebas de laboratorio (elevación de las transaminasas hepáticas AST y ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, LDH, amilasa, glucosa en ayuno, ácido úrico, plaquetopenia, prolongación del tiempo de protrombina, hipofosfatemia e incremento de la CPK muscular). Las reacciones adversas raras ( >1/10,000 y < 1/1.000 pacientes) fueron: disminución en la tolerancia a la glucosa, insomnio, nerviosismo, desmayo, parestesias, alteraciones de la visión, hipotensión, hipotensión ortostática, rinitis, edema facial, rash buloso o maculopapular, calambres, problemas musculares, dolor muscular y debilidad y dolor en pecho. Las reacciones adversas muy raras ( < 1/10,000 pacientes y casos aislados) incluyen: reacciones de hipersensibilidad, pérdida del apetito, gota, migraña, problemas en ojos, (ambliopía tóxica, edema macular) desórdenes cardíacos (fibrilación auricular y otras arritmias), colapso, desórdenes gastrointestinales (activación de úlcera gástrica, úlcera péptica), ictericia, hiperpigmentación y acantosis nigrans.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La ingesta concomitante de alcohol o bebidas muy calientes puede incrementar la probabilidad de presentar rubor y prurito; deben evitarse durante el tiempo en que se administra NIASPAN®. Secuestradores de ácidos biliares. Se deben dar separadamente en intervalos de 4-6 horas (o más si es posible). Revisar la información médica de las resinas. El ácido nicotínico puede producir plaquetopenia e incrementar el tiempo de protrombina: cuando NIASPAN®es coadministrado con anticoagulantes, se debe monitorizar la cuenta de plaquetas y tiempos de coagulación. El uso concomitante de aspirina reduce la depuración del ácido nicotínico. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: se han reportado casos de rabdomiólisis con la administración concomitante del ácido nicotínico. Terapia antihipertensiva. El ácido nicotínico puede potenciar el efecto de bloqueadores ganglionares ej., nicotina transdérmica y/o sustancias vasoactivas como nitratos, bloqueadores de los canales de calcio y agentes bloqueadores adrenérgicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El ácido nicotínico puede producir elevaciones falsas en algunas determinaciones fluorométricas de catecolaminas en plasma u orina. También puede dar falsos-positivos en reacciones con sulfato cúprico (reactivo de Benedict) en determinaciones de glucosa en orina.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El ácido nicotínico no ha manifestado ningún efecto carcinogénico en ratones a dosis hasta 7 veces superiores a las que se utilizan en el humano. El ácido nicotínico fue negativo para la prueba de mutagenicidad de Ames. Por otra parte, no se han realizado estudios de su impacto sobre la fertilidad ni la embriogénesis.

Dosis y vía de administración: NIASPAN®debe tomarse al acostarse, después de una comida ligera baja en grasa. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la respuesta del paciente. La terapia con NIASPAN®se debe iniciar con 500 mg al acostarse para reducir la incidencia y severidad de los efectos secundarios que pueden ocurrir al inicio de la terapia. Se recomienda seguir la siguiente titulación:

Dosis de mantenimiento:la dosis diaria de NIASPAN®no debe ser incrementada en más de 500 mg en un periodo de 4 semanas. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1.000 mg (dos tabletas de 500 mg o una de 1.000 mg) a 2.000 mg (dos tabletas de 1.000 mg o cuatro tabletas de 500 mg) una vez al día al acostarse. No se recomiendan dosis mayores a 2.000 mg al día. Si la respuesta lipídica a NIASPAN®solo es insuficiente, o si dosis altas de NIASPAN®no son bien toleradas, los pacientes pueden beneficiarse de la terapia combinada con una resina o con una estatina. El rubor de la piel puede ser reducido en frecuencia o severidad por medio del pretratamiento con ácido acetilsalicílico (tomado 30 minutos antes de la dosis de NIASPAN) u otro antiinflamatorio no esteroideo. La tolerancia al rubor se desarrolla rápidamente en el curso de varias semanas. El rubor, prurito y malestar gastrointestinal se reducen de manera importante al incrementar lentamente las dosis de ácido nicotínico y al evitar la administración con el estómago vacío. La tableta debe tragarse completa. Las tabletas no deben romperse, machacarse o masticarse. El alcohol o bebidas calientes incrementan el rubor y prurito cuando se toman junto con NIASPAN®.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los signos y síntomas esperados se mencionan en la sección de reacciones adversas, en estos casos se requieren medidas de soporte y tratamiento sintomático. Hay información escasa sobre el uso de diálisis para la eliminación del ácido nicotínico.

Presentación(es): Caja con blíster con tabletas de liberación prolongada de 14, 28 y 56 tabletas de, 500 mg, 750 mg y 1.000 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Manténgase a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en EUA por: Kos Pharmaceuticals Inc, 18 Mayfield Avenue, Edison New Jersey, EUA, 08837. Acondicionado en Inglaterra por: Aesica Queenborough Limited , Queenborough, Kent ME11 5EL, Inglaterra. Acondicionado y distribuido en México por: Abbott Laboratories de México, SA de CV. Av. Coyoacán 1622, Col. Del Valle C.P. 03100, México, D. F.

Número de registro del medicamento: . 013V2005 SSA IV.

Clave de IPPA: Número de solicitud 093300CI050226