NOLVADEX

Denominación genérica: Tamoxifeno.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Citrato de tamoxifeno equivalente a 10 mg de tamoxifeno. Excipiente cbp una tableta. Citrato de tamoxifeno equivalente a 20 mg de tamoxifeno. Excipiente cbp una tableta.

Indicaciones terapéuticas: NOLVADEX®está indicado para: Tratamiento de cáncer de mama. Tratamiento de cáncer endometrial. Reducción en la incidencia de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo. Las mujeres con alto riesgo son aquéllas con al menos 35 años de edad y con riesgo mayor o igual al 1.67% (calculado con el modelo de Gail) de desarrollar cáncer de mama en los siguientes cinco años. Tratamiento de infertilidad anovulatoria.

Farmacocinética y farmacodinamia: NOLVADEX®(tamoxifeno) es un medicamento no esteroideo, con base trifeniletileno, el cual presenta un variado espectro de efectos farmacológicos como antagonista de estrógenos y efectos parecidos a un agonista de estrógenos en diferentes tejidos. En pacientes con cáncer de mama, a nivel tumoral, NOLVADEX®actúa principalmente como antiestrógeno, previniendo la unión de los estrógenos con los receptores. En pacientes con tumores de mama con receptores estrogénicos positivos/desconocidos, la adyuvancia con tamoxifeno ha mostrado que reduce significativamente la recurrencia de la enfermedad y mejora la sobrevida a diez años, proporcionando un efecto significativamente mayor con un tratamiento de cinco años que con uno o dos años de tratamiento. Estos beneficios parecen ser muy independientes de la edad, el estado menopáusico, la dosis de tamoxifeno y la quimoterapia adicional. Se ha reconocido que tamoxifeno induce la reducción, en el orden del 10 al 20%, sobre los niveles sanguíneos de colesterol total y sobre las lipoproteínas de baja densidad en mujeres postmenopáusicas. Adicionalmente se ha reportado que induce el mantenimiento de la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas. Un estudio clínico no controlado fue realizado en un grupo heterogéneo de 28 niñas cuyas edades oscilaban entre 2 y 10 años con Síndrome de McCune Albright (SMA), que recibieron 20 mg una vez al día hasta una duración de 12 meses. Entre las pacientes que reportaron sangrado vaginal durante el período del estudio previo, 62% (13 de 21 pacientes) no reportaron sangrado durante un período de 6 meses y 33% (7 de 21) no reportaron sangrado vaginal durante la vigencia del estudio. El volumen uterino de la media aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final del estudio de un año. Mientras este hallazgo está en línea con las propiedades farmacodinámicas del tamoxifeno, no se ha establecido una relación causal (ver "Precauciones Generales"). No existen resultados a largo plazo en niños. En particular, los efectos a largo plazo del tamoxifeno en el crecimiento, pubertad y desarrollo general no han sido estudiados. Después de la administración oral, tamoxifeno se absorbe rápidamente, obteniéndose concentraciones séricas máximas dentro de las primeras 4-7 horas. Después de cuatro semanas de tratamiento con 40 mg/día, se consiguen concentraciones de estado estable (alrededor de 300 ng/ml). El fármaco se une fuertemente a las proteínas como la albúmina sérica ( >99%). Se metaboliza por hidroxilación, desmetilación y conjugación, generando varios metabolitos que poseen un perfil farmacológico similar al compuesto original, contribuyendo así al efecto terapéutico. Se excreta principalmente por las heces y una vida media de eliminación de aproximadamente siete días fue calculada para el propio medicamento, mientras que para su principal metabolito circulante, el N-desmetiltamoxifeno, es de 14 días. En un estudio clínico donde niñas cuyas edades oscilaban entre 2 y 10 años, con Síndrome McCune Albright (SMA), que recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 12 meses, presentaron una disminución en la eliminación dependiente de la edad así como un incremento en la exposición (ABC), (con valores hasta 50% más altos en los pacientes más jóvenes) en comparación con los adultos.

Contraindicaciones: NOLVADEX®no debe ser administrado durante el embarazo. Hipersensibilidad al producto o cualquiera de sus componentes.

Precauciones generales: La menstruación se suprime en una proporción de mujerespremenopáusicas que reciben NOLVADEX®.Se ha reportado un incremento en la incidencia del cáncer endometrial, sarcoma uterino (principalmente tumores Mullerianos mixtos malignos) asociado con el tratamiento de NOLVADEX®. El mecanismo se desconoce, pero puede estar relacionado con el efecto estrogénico-agonista. Cualquier mujer que está tomando o ha tomado NOLVADEX®y reporta síntomas ginecológicos anormales, especialmente sangrado vaginal, deberá ser investigada de inmediato. En estudios clínicos se han reportado, después del tratamiento con tamoxifeno para cáncer de mama, segundos tumores primarios que aparecen en otros lugares diferentes al endometrio o al seno opuesto. No se ha establecido ninguna relación causal y la significancia clínica de estas observaciones permanece sin aclarar. En un estudio clínico no controlado en donde niñas cuyas edades oscilaron entre 2 y 10 años con Síndrome McCune Albright (SMA), recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día hasta una duración de 12 meses, el incremento del volumen uterino medio aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final de un año de estudio. Mientras que este hallazgo está en línea con las propiedades farmacodinámicas de tamoxifeno, no se ha establecido una relación causal (ver "Farmacocinética y Farmacodinámia"). Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No existe evidencia de que NOLVADEX®produzca impedimento alguno en cuanto a estas actividades.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo; NOLVADEX®no debe ser administrado durante el embarazo. Se han reportado un número reducido de abortos espontáneos, defectos al nacimiento y muertes fetales después de la ingestión de NOLVADEX®en mujeres embarazadas; sin embargo, no se ha establecido una relación causal. La paciente debe ser advertida de no embarazarse mientras está tomando NOLVADEX®por lo que deberá usar protección o algún otro método anticonceptivo no hormonal, si es sexualmente activa. Las pacientes pre-menopáusicas deben ser cuidadosamente examinadas antes de comenzar el tratamiento con el objeto de excluir la posibilidad de embarazo. Se debe advertir a la paciente sobre los riesgos potenciales al feto si se embaraza durante la terapia con NOLVADEX®, o dentro de los dos meses siguientes a la suspensión del tratamiento. Lactancia: No se sabe si NOLVADEX®se excreta en la leche humana, por lo que no se recomienda el uso del medicamento durante la lactancia. La decisión sobre si se ha de suspender la lactancia del recién nacido o si se ha de suspender NOLVADEX®, dependerá de la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos colaterales pueden clasificarse ya sea como debidos a la acción antiestrogénica de la droga como bochornos, sangrado vaginal, flujo vaginal, exacerbación de los síntomas tumorales y prurito vulvar, o bien como efectos colaterales generales como la intolerancia gastrointestinal, dolor de cabeza, mareo y ocasionalmente retención de líquidos y alopecia. Cuando tales efectos colaterales son graves, puede ser posible en ocasiones, controlarlos mediante una simple reducción de la dosis (dentro del rango recomendado) sin pérdida del control sobre la enfermedad. Se ha reportado erupción cutánea (incluyendo reportes aislados de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y pénfigo buloso) así como escasas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Un pequeño número de pacientes con metástasis óseas desarrollaron hipercalcemia al iniciarse el tratamiento.Se describieron casos con trastornos visuales incluyendo alteraciones de la córnea y retinopatía así como un incremento en la incidencia de cataratas en pacientes tratados con NOLVADEX®. Se han reportado casos de neuropatía óptica y neuritis óptica en pacientes que toman tamoxifeno y, en un reducido número de casos, se presentó ceguera. Se ha reportado miomatosis uterina, endometriosis y otros cambios endometriales incluyendo hiperplasia y pólipos. Existe evidencia de un aumento en la incidencia de eventos cerebrovasculares y de incidentes tromboembólicos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar durante la terapia con NOLVADEX. Este riesgo de eventos tromboembólicos se incrementa cuando se utiliza NOLVADEX®en concomitancia con agentes citotóxicos. Frecuentemente se han reportado calambres en las piernas en pacientes que reciben NOLVADEX®. Se han reportado muy pocos casos de neumonitis intersticial. Ocasionalmente se ha observado aumento de volumen de quistes ováricos en mujeres premenopáusicas que toman NOLVADEX. NOLVADEX ha sido asociado con cambios en los niveles de las enzimas hepáticas y en raras ocasiones con un espectro de anormalidades hepáticas más severas incluyendo esteatosis hepática, colestasis y hepatitis. En muy raras ocasiones se ha presentado elevación en los niveles de triglicéridos y, en algunos casos pancreatitis, asociados con el uso de NOLVADEX®. Un incremento en la incidencia de cáncer endometrial y sarcoma uterino (principalmente tumores Mullerianos mixtos malignos) se han reportado en asociación con el tratamiento de NOLVADEX®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Cuando se usa NOLVADEX®en combinación con anticoagulantes cumarínicos, puede presentarse un incremento significativo del efecto anticoagulante. Cuando se instaura tal coadministración, se recomienda un cuidadoso monitoreo del paciente. Cuando se usa NOLVADEX®en combinación con agentes citotóxicos, existe un incremento en el riesgo de que ocurran eventos tromboembólicos. El uso de tamoxifeno en combinación con un inhibidor de aromatasa como terapia adyuvante, no ha mostrado que mejore la eficacia en comparación con tamoxifeno solo. La principal vía conocida para metabolizar tamoxifeno en humanos es la desmetilación, catalizada por enzimas CYP3A4. Se ha reportado en la literatura la interacción farmacocinética con rifampicina, como agente inductor de CYP3A4 mostrando una reducción en los niveles plasmáticos de tamoxifeno. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en la práctica clínica. La interacción farmacocinética con inhibidores CYP2D6 mostró una reducción en los niveles plasmáticos de un metabolito activo de tamoxifeno reportado en la literatura, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno). Se desconoce la relevancia de esto en la práctica clínica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se ha reportado descenso en la cuenta plaquetaria, generalmente hasta 80,000 - 90,000 plaquetas/mm3y ocasionalmente menores. Se ha observado leucopenia después de la administración de NOLVADEX®, algunas veces asociada con anemia y/o trombocitopenia. La neutropenia ha sido reportada en raras ocasiones; algunas veces ésta puede ser severa.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios de toxicología reproductiva en ratas, conejos y monos no han demostrado potencial teratogénico. En modelos con roedores del desarrollo del aparato reproductivo fetal, tamoxifeno se asoció con cambios similares causados por estradiol, etinilestradiol, clomifeno y dietilestilbestrol (DES). Aunque la relevancia clínica de estos cambios es desconocida, algunos de ellos, especialmente la adenosis vaginal son similares a aquéllos observados en mujeres jóvenes que fueron expuestas a DES in útero, con un riesgo de uno en 1000 de desarrollar carcinoma de células claras en vagina o en cervix. Sólo un pequeño número de mujeres embarazadas han estado expuestas a tamoxifeno. Esta exposición no se ha reportado como causa subsecuente de adenosis vaginal o carcinoma de células claras de la vagina o del cervix en la mujer joven expuesta in útero a tamoxifeno. Tamoxifeno no fue mutagénico en pruebas in-vivoe in-vitro. Fue genotóxico en algunas pruebas in-vitro y en pruebas in-vivoutilizando roedores. En estudios a largo plazo, se reportaron tumores gonadales en ratones y tumores en hígado en ratas. No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos.

Dosis y vía de administración: Cáncer de mama: Adultos(incluyendo pacientes de edad avanzada): La dosis promedio es de 20-40 mg/día, administrada como dosis única una vez al día o como dosis dividida, dos veces por día. En enfermedad temprana, se recomienda actualmente que se administre durante al menos cinco años. La duración óptima de la terapia con NOLVADEX®no ha sido determinada aún. Reducción de la incidencia del cáncer de mama. Adultos(incluyendo pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada es de 20 mg diarios administrados en una sola dosis o en dosis dividida durante cinco años. La duración del tratamiento no ha sido determinada aún. Infertilidad anovulatoria; Se debe excluir la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Para mujeres con ciclos menstruales regulares pero anovulatorios, el tratamiento inicial consiste de dosis diarias de 20 mg administradas en el segundo, tercero, cuarto y quinto días del ciclo menstrual. Si la temperatura basal no es satisfactoria o se presenta poco moco cervical pre-ovulatorio, indica falla en el tratamiento inicial por lo cual, pueden administrarse tratamientos posteriores durante los siguientes ciclos menstruales, incrementando la dosis a 40 mg y después a 80 mg diariamente. Para mujeres que no tienen ciclos menstruales regulares, el tratamiento puede ser iniciado cualquier día. Si no hay signos de ovulación se deberá reiniciar el tratamiento 45 días después con un incremento en la dosis como se describió antes. Si el paciente responde menstruando, se deberá iniciar el tratamiento en el segundo día de cada ciclo. Cáncer endometrial: Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): El rango de dosis es de 20-40 mg/día, administrada como dosis única una vez al día o como dosis dividida, dos veces por día. Niños: El uso de NOLVADEX®no se recomienda en niños ya que su seguridad y eficacia no se ha establecido.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Teóricamente la sobredosis debe ser manifestada como una acentuación de los efectos colaterales anti-estrogénicos. Los estudios en animales mostraron que la sobredosis extrema (100 a 200 veces la dosis diaria recomendada) puede producir efectos estrogénicos. En la literatura existen reportes de que NOLVADEX®administrado varias veces a la dosis normal puede asociarse con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. No existe un antídoto específico, y el tratamiento debe ser sintomático.

Presentación(es): Caja con 30 tabletas de 10 mg. Caja con 15 tabletas de 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Inglaterra por: AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, Inglaterra. Acondicionado y Distribuido en México por: AstraZeneca, S.A. de C.V. Super Avenida Lomas Verdes No. 67, Naucalpan, Edo. de México 53120,

Número de registro del medicamento: 90749 SSA IV

Clave de IPPA: KEAR-07330022070185/RM 2007