SYMBICORT TURBUHALER

Denominación genérica: Budesonida-formoterol.

Forma farmacéutica y formulación: Polvo. Cada gramo contiene: Budesonida (micronizada) 90 mg. Fumarato de formoterol dihidratado 5 mg. Excipiente cbp 1 g. Budesonida (micronizada) 180 mg. Fumarato de formoterol dihidratado 5 mg. Excipiente cbp 1 g. Budesonida (micronizada) 390 mg. Fumarato de formoterol dihidratado 11 mg. Excipiente cbp 1 g.

Indicaciones terapéuticas: Antiinflamatorio esteroideo y broncodilatador. ASMA: SYMBICORT®TURBUHALER®está indicado en el tratamiento del asma cuando el uso combinado de un corticosteroide inhalado y un b2-agonista de larga duración sea apropiado. EPOC: SYMBICORT®TURBUHALER®está indicado en el tratamiento de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a severa, con síntomas frecuentes y antecedentes de exacerbaciones.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Absorción:SYMBICORT®TURBUHALER®y sus monoproductos correspondientes (PULMICORT®TURBUHALER®y OXIS®TURBUHALER®, respectivamente) han mostrado ser bioequivalentes con respecto a la exposición sistémica de budesonida y formoterol respectivamente. No hay evidencia de interacción farmacocinética entre budesonida y formoterol. Los parámetros farmacocinéticos para cada sustancia fueron comparables después de su administración tanto en forma de budesonida y formoterol como en forma de SYMBICORT®TURBUHALER®. Budesonida inhalada se absorbe rápidamente y la concentración plasmática pico se alcanza 30 minutos después de la inhalación. En estudios clínicos, el depósito pulmonar de budesonida después de la inhalación vía TURBUHALER®alcanzó de 32 a 44% de la dosis depositada. La biodisponibilidad sistémica de budesonida es de 49% aproximadamente de la dosis depositada. En niños, la concentración plasmática y el depósito pulmonar se encuentran en el mismo rango que para adultos. Formoterol inhalado a través del dispositivo TURBUHALER®se absorbe rápidamente y alcanza la concentración pico en plasma 10 minutos después de la inhalación. En estudios clínicos, el depósito pulmonar promedio, después de una inhalación a través de TURBUHALER®es de 28 a 49% de la dosis depositada. La biodisponibilidad sistémica es cerca del 61% de la dosis depositada. Distribución y metabolismo: La fijación a proteínas plasmáticas es aproximadamente 50% para formoterol y 90% para budesonida. El volumen de distribución es de 4 L/kg aproximadamente para formoterol y 3 L/kg para budesonida. Formoterol es inactivado por reacciones conjugadas (se forman metabolitos 0-demetilados y deformilados, los cuales se ven principalmente como conjugados inactivos). Budesonida experimenta un amplio grado (aproximadamente 90%) de biotransformación en el primer paso a través del hígado a metabolitos de baja actividad glucocorticoide. La actividad glucocorticoide de los principales metabolitos, 6b-hidroxibudesonida y 16a-hidroxiprednisolona, es menor a 1% de budesonida. No hay señal de ninguna interacción metabólica o reacciones de desplazamiento entre budesonida y formoterol. Eliminación: La mayor parte de la dosis de formoterol se elimina por metabolización en el hígado seguida por excreción renal. Después de una inhalación, 8 a 13% de la dosis depositada de formoterol, es depurada de forma intacta por vía renal. Formoterol tiene una depuración sistémica rápida (±1.4 L/min) y la vida media de eliminación en plasma es de 17 horas. Budesonida se elimina mediante metabolismo catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de budesonida se excretan como tal o en forma conjugada, principalmente por la orina. Sólo se han detectado cantidades insignificantes de budesonida intacta en la orina. Budesonida tiene una depuración sistémica (±1.2 L/min) y la vida media de eliminación en plasma después de una dosis I.V. es de cuatro horas promedio. Budesonida tiene una depuración sistémica de 0.5 L/min en niños con asma de cuatro a seis años. Los niños tienen una depuración por kg de peso de aproximadamente 50% mayor que los adultos. La vida media terminal de budesonida después de una inhalación es de 2.3 horas aproximadamente en niños asmáticos. La farmacocinética de formoterol con niños no ha sido estudiada. La farmacocinética de budesonida y formoterol en ancianos y pacientes con insuficiencia renal es desconocida. La exposición de budesonida y formoterol puede incrementarse en pacientes con enfermedad hepática. Propiedades farmacodinámicas. Mecanismos de acción y efectos farmacodinámicos: SYMBICORT®TURBUHALER®contiene budesonida y formoterol, los cuales tienen diferentes mecanismos de acción y muestran efectos sinérgicos en términos de reducción de las exacerbaciones asmáticas y de EPOC. Las propiedades específicas de budesonida y formoterol permiten a la combinación ser usada como tratamiento de mantenimiento del asma así como terapia de mantenimiento y rescate. Budesonida:Budesonida es un glucocorticoide, el cual cuando es inhalado tiene una rápida acción antiinflamatoria (horas), dependiente de la dosis en vías aéreas, con reducción de síntomas y exacerbaciones del asma. Budesonida inhalada tiene menos efectos adversos graves que los corticosteroides sistémicos. Se desconoce el mecanismo exacto responsable del efecto antiinflamatorio de glucocorticoides. Formoterol: Formoterol es un b2 agonista adrenérgico selectivo, que inhalado produce relajación rápida y prolongada del músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción bronquial reversible. Los efectos broncodilatadores son dependientes de la dosis y se inician rápidamente (1-3 minutos) después de la inhalación y tiene una duración de 12 horas después de una sola dosis. Eficacia Clínica de SYMBICORT®TURBUHALER®en Terapia de Mantenimiento y Rescate del Asma:En 5 estudios clínicos doble ciego de 6 a 12 meses se incluyeron un total de 12,076 pacientes con asma (4,447 fueron aleatorizados a la terapia de mantenimiento y rescate con SYMBICORT®TURBUHALER®). Los pacientes requirieron ser sintomáticos a pesar del uso diario de glucocorticoides inhalados. Las reducciones en exacerbaciones severas fueron estadística y clínicamente significativas con la terapia de mantenimiento y rescate con SYMBICORT®TURBUHALER®por tiempo prolongado al primer evento, además de que se disminuyó la tasa de eventos de exacerbación (tabla 1), en relación con los tratamientos de comparación, incluyendo SYMBICORT®TURBUHALER®a dosis altas de mantenimiento (estudio 735). El control de los síntomas, funcionamiento pulmonar y uso de rescate fueron similares comparados con SYMBICORT®TURBUHALER®a dosis altas de mantenimiento y se observó mejoría en los tres parámetros en comparación con SYMBICORT®TURBUHALER®dosis de mantenimiento o budesonida de 2 a 4 veces la dosis alta de mantenimiento.

En el estudio 735, SYMBICORT®TURBUHALER®terapia de mantenimiento y rescate prolongó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación (Figura 1a) comparado con los otros grupos de tratamiento. La tasa de exacerbaciones se redujo en un 28% comparado con dos veces la dosis de mantenimiento de SYMBICORT®TURBUHALER®y terbutalina como medicamento de rescate. La función pulmonar, control de los síntomas y uso de rescate fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

En el estudio 734, SYMBICORT®TURBUHALER®terapia de mantenimiento y rescate prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación comparado con SYMBICORT®TURBUHALER®a la misma dosis de mantenimiento con formoterol o terbutalina como medicamentos de rescate (Figura 1b). La tasa de exacerbaciones se redujo en un 33% y 48%, respectivamente. Se obtuvo reducción de los síntomas y el uso de rescate, además de mejorarse la función pulmonar en comparación con los tratamientos comparadores.

En los estudios 673, 668 y 667, SYMBICORT®TURBUHALER®terapia de mantenimiento y rescate prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación cuando se comparó con SYMBICORT®TURBUHALER®a la misma dosis de mantenimiento y con budesonida 2 a 4 veces la dosis de mantenimiento alta, usando en ambos casos terbutalina como medicación de rescate. A lo largo de los tres estudios la tasa de exacerbaciones se redujo en un 45-76%. Los síntomas y el uso de rescate disminuyeron y se mejoró la función pulmonar en comparación con los demás tratamientos. En niños la tasa de exacerbaciones se redujo en un 70-79% (118 niños fueron aleatorizados a SYMBICORT®TURBUHALER®terapia de mantenimiento y uso de rescate en el estudio 673). En los 5 estudios a largo plazo, los pacientes que recibieron SYMBICORT®TURBUHALER®terapia de mantenimiento y rescate, usaron en promedio, 57% de días de tratamiento para inhalaciones de no alivio y 87% de días de tratamiento para 0-2 inhalaciones de alivio. No hubo signos de desarrollo de tolerancia con el tiempo. En dos estudios con pacientes que requirieron atención médica debido a síntomas agudos de asma, SYMBICORT®TURBUHALER®produjo alivio de la broncoconstricción de manera rápida y efectiva, similar a la observada con salbutamol y formoterol. Eficacia Clínica de SYMBICORT®TURBUHALER®en Terapia de Mantenimiento del Asma: En estudios clínicos, la adición de formoterol a budesonida mejoró los síntomas de asma y la función pulmonar, y redujo las exacerbaciones. El efecto de SYMBICORT®TURBUHALER®sobre la función pulmonar, administrado solamente como dosis de mantenimiento, fue igual a la inhalación por separado de budesonida y formoterol en adultos y fue mejor que la administración de budesonida sola en adultos y niños. Todos los grupos de tratamiento utilizaron un b2agonista de acción rápida por razón necesaria. No hubo signos de atenuación de los efectos antiasmáticos por el paso del tiempo durante el periodo de tratamiento. Eficacia Clínica en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC): En dos estudios a 12 meses en pacientes con EPOC, SYMBICORT®TURBUHALER®fue superior a placebo, formoterol y budesonida, mejoró la función pulmonar y redujo significativamente la tasa de exacerbaciones en comparación con placebo y formoterol. Por lo que se demostró la contribución tanto de budesonida como de formoterol al efecto de SYMBICORT®TURBUHALER®. Además, SYMBICORT®TURBUHALER®fue superior a placebo mejorando los síntomas y la calidad de vida. El tratamiento fue bien tolerado.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a budesonida, formoterol o a lactosa inhalada, tirotoxicosis, enfermedad cardiaca isquémica, taquiarritmias, hipertiroidismo, antidepresivos tricíclicos, la administración simultánea con inhibidores de la MAO, durante el embarazo y la lactancia, menores de 4 años.

Precauciones generales: Se recomienda ir disminuyendo la dosis cuando el tratamiento a largo plazo sea discontinuado, no debe suspenderse abruptamente. Si los pacientes no responden al tratamiento o se exceden de la dosis prescrita de SYMBICORT®TURBUHALER®, debe pensarse en una revaloración médica. Si hay deterioro repentino y progresivo del control del asma o EPOC que amenace la vida del paciente, éste debe someterse a evaluación médica inmediata. En esta situación debe considerarse la necesidad de aumentar la terapia con corticosteroides, p. ej. un curso de corticosteroides orales o tratamiento con antibióticos si se presenta una infección. La terapia con SYMBICORT®TURBUHALER®no debe iniciarse para tratar exacerbaciones severas. El médico debe monitorear el crecimiento de los niños y adolescentes cuando están tomando corticosteroides por cualquier vía, y medir los beneficios de la terapia esteroidea contra el riesgo de supresión en el crecimiento (véase "propiedades farmacodinámicas"). Se requiere particular cuidado en pacientes que se están transfiriendo de esteroides sistémicos a inhalados, debido a que pueden continuar con riesgo de deterioro de la función adrenal por un tiempo considerable. Pacientes que han requerido una terapia de emergencia con dosis elevadas de corticosteroides o un tratamiento prolongado a la dosis más alta de corticosteroides inhalados, también están en riesgo. Estos pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia adrenal cuando están expuestos a estrés severo. Se debe considerar la posibilidad de cortocosteroides sistémicos adicionales durante periodos de estrés o cirugía electiva. SYMBICORT®TURBUHALER®debe ser administrado con precaución en pacientes con alteraciones cardiovasculares severas (incluyendo anormalidades del ritmo cardiaco), diabetes mellitus, hipocaliemia no tratada o tirotoxicosis. Dosis altas de b2 agonistas, pueden disminuir los niveles de potasio sérico induciendo a una redistribución del potasio del compartimiento extracelular al intracelular, vía estimulación de Na+/K+-ATPasa en las células musculares. La importancia clínica de este hecho es incierta. SYMBICORT®TURBUHALER®contiene lactosa ( < 1 mg/inhalación). Esta cantidad normalmente no causa problemas en personas con intolerancia a la lactosa. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: SYMBICORT®TURBUHALER®no altera la capacidad para conducir un vehículo u operar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen datos clínicos disponibles durante el embarazo con SYMBICORT®TURBUHALER®o del tratamiento concomitante con budesonida y formoterol. Datos de un estudio de desarrollo embriofetal en la rata, utilizando la formulación de SYMBICORT®aerosol, no mostró evidencia de efectos adicionales de la combinación o evidencia de cualquier efecto atribuible a los excipientes en el roedor. No se cuenta con datos adecuados del uso de formoterol en mujeres embarazadas. La administración de SYMBICORT®TURBUHALER®durante la lactancia debe considerarse si los beneficios para la madre superan los posibles riesgos para el lactante. Un Estudio de Farmacología Clínica indicó que budesonida inhalada se excreta en la leche materna. Sin embargo, no se detectó budesonida en muestras de sangre de los niños alimentados con esta leche. Con base en parámetros farmacocinéticos, la concentración plasmática en el niño se calcula en menos del 0.17 % de la concentración plasmática de la madre. Por consiguiente, no se anticipan efectos debidos a budesonida en los niños alimentados con leche de madres que están recibiendo dosis terapéuticas de SYMBICORT®. No se sabe si formoterol pasa a la leche materna. En ratas se han detectado pequeñas cantidades de formoterol en la leche materna. La administración de SYMBICORT®a mujeres que están amamantando sólo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que algún posible riesgo para el niño.

Reacciones secundarias y adversas: Ya que SYMBICORT®TURBUHALER®contiene budesonida y formoterol, pueden ocurrir los mismos efectos adversos reportados para estas sustancias por separado. No se ha reportado incremento de la incidencia de reacciones adversas después de la administración concomitante de los dos componentes. Las reacciones adversas comúnmente reportadas son efectos secundarios predecibles de la terapia con b2 agonistas como temblor y palpitaciones. Éstas tienden a ser leves y desaparecen después de pocos días de tratamiento. Las reacciones adversas asociadas a budesonida y formoterol se describen en la siguiente tabla.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Farmacocinéticas: El metabolismo de budesonida es a través de la enzima CYP3A4, de la subfamilia del citocromo P450. Los inhibidores de esta enzima; por ejemplo, ketoconazol, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de budesonida. Esto es de limitada importancia clínica en el tratamiento a corto plazo (1-2 semanas) con ketoconazol, pero debe ser considerado durante el tratamiento a largo plazo. Farmacodinámicas: Los agentes bloqueadores de receptores ß adrenérgicos (incluyendo gotas oftálmicas), pueden inhibir el efecto de formoterol. No se han observado interacciones de budesonida y formoterol con ningún otro medicamento, utilizado en el tratamiento del asma.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Hasta la fecha no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La toxicidad observada con budesonida y formoterol en estudios con animales fue similar tanto si se administraba budesonida o formoterol en combinación o separados. El efecto fue asociado con acciones farmacológicas y dependiente de la dosis. En estudios de reproducción en animales, los corticosteroides como budesonida han mostrado inducir malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas); sin embargo, los resultados de experimentos en animales no parecen ser relevantes en humanos a las dosis recomendadas. Estudios de reproducción en animales con formoterol han mostrado una reducción en la fertilidad en la rata macho a dosis sistémicas elevadas, pérdida del implante embrionario, así como disminución de supervivencia y del peso postnatal; a dosis sistémicas considerablemente más altas que la exposición alcanzada a las dosis de uso clínico. De cualquier forma estos resultados en animales no son relevantes en el hombre. En estudios de reproducción con animales, formoterol ha causado efectos adversos a niveles muy altos de exposición sistémica. Datos de la exposición en aproximadamente 2,500 embarazos no mostraron incremento del riesgo teratogénico con el uso de budesonida inhalada.

Dosis y vía de administración: La dosificación de SYMBICORT®TURBUHALER®debe ser individualizada de acuerdo a la severidad de la enfermedad. Cuando se ha logrado un control, la dosis deberá titularse hasta lo mínimo necesario para mantener un control efectivo de los síntomas. ASMA: Existen dos alternativas para tratar el asma con SYMBICORT®TURBUHALER®: Terapia de mantenimiento y rescate: SYMBICORT®TURBUHALER®debe utilizarse como tratamiento de mantenimiento regular a dosis fija y además por razón necesaria en respuesta a los síntomas. Las inhalaciones por razón necesaria producen rápido alivio de los síntomas y mejor control del asma. Los pacientes deben ser advertidos de tener siempre disponible SYMBICORT®TURBUHALER®para su uso como medicamento de rescate. No es necesario contar por separado con otro medicamento de rescate. Estudios clínicos han demostrado que SYMBICORT®TURBUHALER®como terapia de mantenimiento y rescate, produce reducciones clínicamente significativas de exacerbaciones severas mientras mantiene el control de los síntomas, comparado con SYMBICORT®TURBUHALER®como terapia de mantenimiento con un broncodilatador de acción rápida por separado (véase "propiedades farmacodinámicas"). Dosis Recomendadas: Adultos y adolescentes (mayores de 12 años):160/4.5 g: Dos inhalaciones al día, una en la mañana y otra en la noche o las dos inhalaciones ya sea en la mañana o noche. En algunos casos, dos inhalaciones dos veces al día. Se puede requerir una inhalación adicional por razón necesaria en respuesta a los síntomas. Si los síntomas persisten después de algunos minutos, se puede administrar una inhalación adicional. No se deben de administrar más de 6 inhalaciones en una sola ocasión. La dosis diaria total de más de 8 inhalaciones normalmente no es necesaria, sin embargo, una dosis diaria total puede ser hasta de 12 inhalaciones usadas temporalmente. Niños (mayores de 4 años): 80/4.5 g: Una inhalación, una vez al día. En algunos casos, una inhalación dos veces al día. Se puede requerir una inhalación adicional por razón necesaria en respuesta a los síntomas. Si los síntomas persisten después de algunos minutos, se puede administrar una inhalación adicional. No se deben de administrar más de 4 inhalaciones en una sola ocasión. La dosis total diaria de más de 4 inhalaciones normalmente no es necesaria, sin embargo, la dosis diaria total puede ser hasta de 8 inhalaciones usadas temporalmente. La revaloración del tratamiento debe ser considerada en adultos, adolescentes y niños que requieran un número mayor de inhalaciones por razón necesaria para el alivio de los síntomas sin alcanzar mejoría en el control del asma a las dos semanas. Terapia de mantenimiento regular: SYMBICORT®TURBUHALER®debe tomarse como tratamiento de mantenimiento regular, usando por separado un broncodilatador de acción rápida como medicamento de rescate. Dosis Recomendadas: Adultos (mayores de 18 años):80/4.5 g y 160/4.5 g: De 1-2 inhalaciones, una o dos veces al día. En algunos casos, hasta cuatro inhalaciones dos veces al día pueden ser requeridas como dosis máxima de mantenimiento o temporalmente en caso de empeoramiento del asma. 320/9 g: Una inhalación, una o dos veces al día. En algunos casos, hasta dos inhalaciones dos veces al día pueden ser requeridas como dosis máxima de mantenimiento o temporalmente en caso de empeoramiento del asma. Adolescentes (12 - 17 años): 80/4.5 g y 160/4.5 g: De 1-2 inhalaciones, una o dos veces al día. En caso de empeoramiento del asma, la dosis puede incrementarse temporalmente a un máximo de cuatro inhalaciones, dos veces al día. 320/9 g: Una inhalación, una o dos veces al día. En caso de empeoramiento del asma, la dosis puede incrementarse temporalmente a un máximo de dos inhalaciones, dos veces al día. Niños (mayores de 4 años): 80/4.5 g: De 1-2 inhalaciones, dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de cuatro inhalaciones. 160/4.5 g: Una inhalación dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de dos inhalaciones. EPOC: Adultos (mayores de 18 años): 160/4.5 g: Dos inhalaciones dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de cuatro inhalaciones. 320/9 g: Una inhalación dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de dos inhalaciones. Información general: Los pacientes deben ser instruidos sobre el uso de SYMBICORT®TURBUHALER®aunque estén asintomáticos para obtener el beneficio óptimo. No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes ancianos. No existe información sobre el uso de SYMBICORT®TURBUHALER®en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Instrucciones de uso del TURBUHALER®:Nota:Es importante insistir al instruir al médico y/o paciente sobre: Leer cuidadosamente las instrucciones de uso en el instructivo anexo al inhalador. Exhalar primero fuera del dispositivo. Después realizar una aspiración fuerte y profunda a través de la boquilla del inhalador. Nunca aspirar fuera de la boquilla. Enjuagar la boca con agua después de cada dosificación para minimizar el riesgo de aftas orofaríngeas. El paciente pudiera no saborear o sentir el medicamento cuando aspira a través del inhalador TURBUHALER®debido a la cantidad tan pequeña del medicamento que se administra con cada inhalación, pero la cantidad que inhala será suficiente para conseguir el efecto terapéutico.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Una sobredosis probablemente causará los efectos típicos para los b2 agonistas como temblor, cefalea, palpitaciones y taquicardia. Podría causar hipotensión, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado el tratamiento sintomático y de soporte. Una dosis de 90 g administrados durante tres horas en pacientes con obstrucción bronquial aguda no mostró problemas de seguridad. La sobredosificación aguda con budesonida, aun con dosis excesivas, generalmente no es un problema clínico. Con el uso crónico a dosis excesivas pueden aparecer los efectos sistémicos de los corticosteroides como hipercortisismo y supresión adrenal.

Presentación(es): Caja con frasco dosificador con 60 dosis (con contador de dosis) que depositan 80/4.5 g. Caja con frasco dosificador con 60 dosis (con contador de dosis) que depositan160/4.5 g. Caja con frasco dosificador con 60 dosis (con contador de dosis) que depositan 320/9 g.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suecia por: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Suecia. Acondicionado y distribuido por: AstraZeneca, S.A. de C.V. Super Avenida Lomas Verdes No. 67, Fracc. Lomas Verdes, Naucalpan de Juárez, Edo. de México C.P. 53120.

Número de registro del medicamento: 310M2001 SSA IV

Clave de IPPA: 093300CI060681/RM 2010