P-HYSPLAN

Denominación genérica: Sirolimus.

Forma farmacéutica y formulación: Cada gragea contiene: Sirolimus 1mg. Excipiente cbp 1 gragea.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en pacientes que reciben trasplantes renales. Se recomienda que P-HYSPLAN sea utilizado inicialmente dentro de un esquema con ciclosporina y corticosteroides. El retiro de la ciclosporina podría considerarse en 2 a 4 meses después del trasplante en pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción;sirolimus inhibe la activación y proliferación de linfocitos T que ocurre en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas (interleucina [IL] 2, IL-4 e IL-15), por un mecanismo que es diferente de otros inmunodepresores. Sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células sirolimus se une a la inmunofilina, proteína captadora FK-12 (FK Bindin protein-12, FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus:FKBP-12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e inhibe la actividad del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR; mamallian target of rapamycin), una quinasa regulatoria clave. Esta inhibición suprime la poliferacion de células T dirigida por citoquinas, inhibiendo la progresion de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. P-HYSPLAN Grageas:la seguridad y eficacia de P-HYSPLAN como régimen de mantenimiento después de la descontinuación de cicloporina, 2 a 4 meses después del transplante renal, fueron analizados en un estudio controlado, aleatorio, multicéntrico (estudio 4). Todos los pacientes en este estudio recibieron la formulación en grageas. Este estudio comparó a pacientes a los cuales se les administró continuamente P-HYSPLAN, ciclosporina y corticosteroides con otros pacientes que recibieron la misma terapia estandarizada durante los primeros 3 meses después del transplante (periodo de prealeatorización) seguidos por la descontinuación de ciclosporina. Durante la descontinuación de ciclosporina, las dosis de P-HYSPLAN fueron ajustadas para alcanzar los niveles de concentraciones de sangre total de sirolimus (20 a 30 mg/ml, inmunoensayo). El estudio se llevó a cabo en 57 centros en Australia, Canadá y Europa; se reclutaron quinientos treinta y cinco pacientes (535). A los 3 meses 430 pacientes fueron igualmente elegidos de manera aleatoria para la terapia con P-HYSPLAN y ciclosporina o para la terapia de mantenimiento P-HYSPLAN después de la descontinuación de ciclosporina. La elegibilidad para la aleatorizacion incluyó ningún espisodio de rechazo agudo banff grado III o rechazo vascular en las 4 semanas anteriores a la asignación aleatoria, creatinina sérica E 4.05 mg/dl y una adecuada función renal para soportar la descontinuación de la ciclosporina (en opinión del investigador). El criterio primario de la evaluación de la eficacia fue la sobrevivencia del injerto 12 meses después del trasplante. Los criterios secundarios de valoración de eficacia fueron las tasas de rechazo agudo confirmados por biopsia, sobrevivencia del paciente, incidencia de falla de la eficacia (definido como lo primero que se presente, ya sea rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida de injertos o muerte), y fracaso terapéutico (definido como lo primero que se presente, ya sea descontinuación, rechazo agudo, pérdida de injertos o muerte). No se recomienda la descontinuación de ciclosporina en pacientes de alto riesgo, ya que no se ha estudiado adecuadamente su seguridad y eficacia. Esto incluye pacientes con rechazo agudo banff grado III o rechazo vascular en las 4 semanas anteriores a la descontinuación de ciclosporina, aquellos que son dependinetes de diálisis, creatinina serica >4.05 mg/dl, pacientes de raza negra, retrasplantes, trasplantes multiórganos o pacientes con un alto grado de anticuerpos reactivos. La tabla siguiente resume la supervivencia del injerto y paciente a los 12 meses de este estudio. La sobrevivencia del injerto y del paciente fue equivalente para ambos grupos.

a) Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento prematuramente. b) Criterio primario de evaluación de la eficacia. La tabla siguiente resume los resultados del rechazo agudo comprobado por biopsia a los 12 meses. No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento durante el periodo de prealeatorización, postaleatorización o postrasplantes totales, del rechazo agudo comprobado por biopsia. Incidencia del rechazo agudo comprobado por biopsia (%) por el grupo de tratamiento a los 12 meses: estudio 4ª.

a) Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento prematurante. b) Aleatorización ocurrida a los 3 meses + 2 semanas. Después de la aleatorizacion del grupo con descontinuación de ciclosporina, pacientes que recibieron aloinjertos renales con incompatibilidad 4 HLA, experimentaron rangos significativamente altos de rechazo agudo, comparado con los pacientes que continuaron con la ciclosporina (15.3% vs 3.1%). Los pacientes que recibieron aloinjertos renales con incompatibilidad E HLA, presentaron rangos similares de rechazo agudo entre los grupos de tratamiento (6.1% vs 7.0%) después de la aleatorización. La tabla siguiente resume el TFG medio calculado en el estudio 4.

a) Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento-prematurante. b) Se incluyo en el análisis a pacientes que tuvieron una pérdida de injerto y que tuvieron un TFG de 0.0. El TFG medio a los 12 meses, calculado por la ecuación de Nakivell fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron P-HYSPLAN como régimen de mantenimiento seguido de la descontinuación de ciclosporina, que para aquellos en el grupo de terapia de P-HYSPLAN con ciclosporina. Los pacientes que tuvieron un rechazo agudo anterior a la aleatorización tuvieron un incremento significativo del TFG después de la descontinuación de ciclosporina comparados con aquellos en el grupo de P-HYSPLAN con ciclosporina. No hubo una diferencia significativa en el TFG entre los grupos de pacientes que experimentaron rechazo agudo por aleatorización. Farmacocinética: Absorción:luego de la administración oral de P-HYSPLAN, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo medio a la concentración máxima (Tmàx) de aproximadamente 1 hora después de una dosis única en sujetos sanos, y de aproximadamente 2 horas después de dosis múltiples en receptores de transplante renal. Se estimó que la disponibilidad sistema de sirolimus es de aproximadamente 14%. Las concentaciones de sirolimus en pacientes con trasplante renal estable son proporcionales a la dosis de entre 3 y12 mg/m2. Efectos de los alimentos:en 22 voluntarios sanos que recibieron P-HYSPLAN solución oral, un desayuno alto en grasa alteró las características de biodisponibilidad de sirolimus. Comparado con condiciones de ayuno, se observó una disminución de 34% en la concentración sanguínea máxima de sirolimus (Cmax), un aumento de 3.5 veces en el tiempo a la concentración máxima (Tmax) y un aumento de 35% en la exposición total (ABC). Para minimizar la variabilidad, sirolimus deberá ser tomada consistentemente con o sin alimentos (véase dosis y vía administración). La pruebas de bioquivalencia basadas en la exposición total (ABC) y la concentración sanguínea máxima (Cmax) mostraron que sirolimus administrado con jugo de naranja es equivalente a su administración con agua. Por lo que el jugo de naranja y el agua pueden ser utilizados de manera intercambiable para diluir sirolimus solución oral. El jugo de toronja reduce el metabolismo de sirolimus mediado por el citocromo CYP3A4 y no debe ser usada para dilución o tomado con sirolimus. Distribución:la proporción media (+DE) sangre a plasma de sirolimus fue de 36 (+17.9) en receptores estables de aloinjertos renales indicando que sirolimus es extensamente distribuido hacia los elementos formes de la sangre. El volumen medio de distribución (Vee/f) de sirolimus es de 12+7.52 I/kg. Sirolimus se une de manera extensa (aproximadamente 92%) a las proteínas plasmáticas humanas. En sangre total en el hombre, se demostró que la unión de sirolimus esta asociada principalmente con la albumina sérica (97%), la glucoproteínas ácida a1 y las lipoproteínas. Metabolismo:sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo CYP3A4 como para la glucoproteinas P. Sirolimus es extensamente metabolizada por O-desmetilacion y/o hodroxilación. Siete (7) metabolitos principales, incluyendo los derivados hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil son identificables en sangre total. Algunos de estos metabolitos también son detectables en muestras plasmáticas, fecales y urinarias. Los conjugados glucuronido y sulfato no están presentes en ninguna de las matrices biológicas. Sirolimus es el principal componente en sangre total humana y contribuye con mas de 90% de la actividad inmunodepresora. Excreción:despues de una dosis única de [14C] sirolimus a sujetos sanos, la mayor parte (91%) de la radiactividad fue recuperada de las heces, y solamente una cantidad menor (2.2%) fue excretada en la orina. La media +DE de la vida media teminal e eliminación (t½) de sirolimus después de administración de dosis multiples en pacientes con trasplante renal estable fue estimada en aproximadamente 62 + 16 horas. Farmacocinética en pacientes con trasplante renal:los parámetros farmacocinéticos para sirolimus administrado diariamente en combinación con ciclosporina y corticosteroides en pacientes con trasplante renal fueron determinados en los meses 1, 3 y 6 después del trasplante. No hubo diferencias significativas en Cmax, Tmax, ABC o Dep/F con respecto al grupo de tratamiento o al mes. Luego de una administración dos veces al día repetida sin dosis inicial de carga en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus aumentó aproximadamente 2 a 3 veces a lo largo de los primeros 6 días de tratamiento, en cuyo momento se alcanza el estado de equilibrio. Una dosis de carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones cercanas al estado de equilibrio en un día para la mayor parte de los pacientes. P-HYSPLAN Grageas: en la tabla siguiente está resumido el promedio de dosis de P-HYSPLAN y concentraciones mínimas en sangre total de sirolimus para grageas administradas diariamente en pacientes con trasplante renal después de la descontinuación de ciclosporina en combinación con corticosteroides: Dosis promedio de P-HYSPLAN y concentraciones mínimas de sirolimus en sangre (media+DE). En pacientes con trasplante renal después de la administración de dosis multiples de grageas

a) 215 pacientes que fueron escogidos de manera aleatoria para cada grupo. b) Expresados por inmunoensayo o equivalencia. La descontinuación de ciclosporina y los incrementos concurrentes en las concentraciones de sirolimus a los niveles de estado estable requieren aproximadamente de 6 semanas. Fueron requeridas dosis mayores de P-HYSPLAN debido a la falta de refuerzo de la absorción de sirulimus por parte de la ciclosporina y para alcanzar concentraciones blanco mayores durante la administración concentración controlada luego de la descontinuación de ciclosporina. Poblaciones especiales: Deterioro hepático:sirolimus (15 mg) fue administrado como una dosis oral única a sujetos con función hepática normal y a pacientes con una clasificación Child-Pugh de deterioro hepático grado A o B. Comparado con los valores del grupo hepáticamente normal, el grupo de deterioro hepático tuvo valores medios más altos para el ABC (61% y el t ½ (43%) y tuvo valores medios mas bajos para la Dep/F (33%) de sirolimus. La tasa de absorción de sirolimus no fue afectada por la enfermedad hepática, como fue evidenciado por los valores Cmax y Tmax. Se recomiendan ajustes a la dosis para pacientes con deterioro hepático leve a moderado (véase Dosis y vía de administración). Deterioro renal:hay una excreción renal mínima del fármaco y sus metabolitos. La farmacocinética de sirolimus es muy similar en varias poblaciones con función renal en un rango de normal a ausente (pacientes en diálisis). Pediátrica:los datos farmacocinéticos disponibles sobre pacientes pediátricos son limitados. La tabla siguiente resume los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos obtenidos bajo diálisis con función renal crónicamente deteriorada. Parámetros farmacocineticos de sirolimus (media+DE) en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica estable mantenidos bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal (dosis únicas de 1, 3, 9, 15 mg/m2)

Geriátrica:los estudios clínicos de P-HYSPLAN no incluyen un número suficiente de pacientes de 65 años de edad para determinar si responderán en forma diferente a la de los pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de sirolimus en 35 pacientes de trasplante renal >65 años de edad fueron similares a los de la población adulta (n=822) de 18 a 65 años de edad. Género:la depuración de dosis oral de sirolimus en hombres fue 12% más baja que la de las mujeres; los sujetos masculinos tuvieron un t½ significativamente más largo que los sujetos femeninos (72.3 horas versus 61.3 horas). Estas diferencias farmacocinéticas no requieren ajustes de dosis con base en el género. Raza:en estudios grandes de fase III que emplearon sirolimus y ciclosporina microemulsion solución oral (modificado) y/o cápsulas de ciclosporina (modificado). No hubo diferencias significativas en las concentraciones mínimas medias de sirolimus a lo largo del tiempo entre pacientes de raza negra (n=139) y no negra (n=724), durante los primeros 6 meses después del trasplante, a dosis de sirolimus de 2 mg/día y 5 mg/día.

Contraindicaciones: P-HYSPLAN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o sus derivados, o a cualquier componente del producto farmacéutico.

Precauciones generales: P-HYSPLAN está destinado a la administración oral solamente. Malignidad en piel:la inmunosupresión incrementa la susceptilidad para desarrollar linfoma y otras enfermedades malignas particularmente de la piel. Por lo tanto, los pacientes que estén tomando sirolimus deben limitar su exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta utilizado ropa protectora y filtro solar con un alto factor de protección (véase reacciones secundarias y adversas). Hiperlipidemia:el uso de sirolimus puede llevar a incrementar el colesterol sérico y los triglicéridos, lo que puede requerir tratamientos. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de hiperlipidemia. Rabdomiólisis:en estudios clínico, fue bien tolerada la administración concomitante de sirolimus e inhibidores HMG CoA-reductasa y/o fibratos. Deberán ser vigilados los pacientes durante la terapia de sirolimus con ciclosporina, a los que se les administra un inhibidor HMG reductasa y/o fibratos por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos como se describe en la información correspondiente para estos agentes. Profiliaxis antimicrobiana:deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis cariniidurante un año después del trasplante. Se recomienda profilaxis contra citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, particularmente en pacientes con un riesgo aumentado de enfermedad por CMV. Anticoncepción:las mujeres con potencial fértil deberán usar medidas anticonceptivas eficaces antes del inicio del tratamiento con sirolimus, durante el tratamiento con el mismo y por 12 semanas después de que se interrumpa el tratamiento con sirolimus. Advertencias: la inmunodepresión incrementa la susceptibilidad a infección y el desarrollo de linfoma y otras enfermedades malignas, particularmente de piel (véase Precauciones generales y reacciones secundarias y adversas). La sobresupresión del sistema inmune también puede incrementar la susceptibilidad a infecciones oportunistas, sepsis e infecciones fatales. Se ha asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas /anafilactoides (véase Reacciones secundarias y adversas). No se ha establecido la eficacia y seguridad del sirolimus como terapia inmunosupresora en pacientes con trasplanción de hígado y pulmones, y por lo tanto, no se recomienda tal uso. Trasplante hepático. Aumento de mortalidad, pérdida de injerto, y trombosis arterial hepática (TAH):el uso de sirolimus en combinación con tacrolimus fue asociada con un aumento de mortalidad y pérdida de injerto en un estudio de receptores de trasplantes hepáticos de Novo. Muchos de estos pacientes tenían evidencia de infección en o cerca al momento de la muerte. En este y otro estudio en receptores de trasplantes hepáticos de Novo, el uso de sirolimus en combinación con ciclosporina y tacrolimus se asoció en aumento en TAH; la mayor parte de los casos de TAH ocurrieron dentro de los 30 días postrasplante y los más llevaron a la pérdida del injerto o muerte. Trasplante pulmonar. Dehiescencia anastomática bronquial:se han reportado casos de dehiesciencia anastomática bronquial, la mayoría mortales, en pacientes trasplantados de Novo cuando el sirolimus se ha usado como parte de un régimen inmunosupresor. En los estudios 1 y 2, del sexto al doceavo mes, en los pacientes tratados con ciclosporina y sirolimus se tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas, comparados con pacientes tratados con control de ciclosporina y placebo o azatioprina. El rango de disminución de la función renal fue mayor en pacientes que reciben P-HYSPLAN y ciclosporina, comparadas con las terapias de control. El funcionamiento renal deberá ser monitoreado durante la administración de los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento que incluyan P-HYSPLAN en combinación con ciclosporina. Deberan considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión, incluyendo la descontinuación de P-HYSPLAN y/o ciclosporina, en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. Se debe tener cuidado cuando se utilicen medicamentos que se conoce que disminuyen la función renal (véase precauciones generales). Uso pediátrico:la seguridad y eficacia de P-HYSPLAN en pacientes menores de 13 años de edad no han sido establecidas. Se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus en sangre total si se utiliza en pacientes pediátricos >13 años de edad. La dosis inicial de carga debe ser 3 mg/m2en pacientes < 13 años que pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada, basada en el área de superficie corporal a 1 mg/m2/día. Uso geriátrico:los estudios clínicos de P-HYSPLAN no incluyen un número suficiente de pacientes con edad de 65 años o más para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población respecto de las de pacientes mas jóvenes. Los datos con respecto a las concentraciones sanguíneas de sirolimus en 35 pacientes >65 años de edad con trasplante renal fueron similares a los de la población adulta (n=822) de 18 a 65 años de edad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:no hay estudios en mujeres embarazadas. En el estudio en animales fue manifiesta la toxicidad del embrión/ feto como mortalidad y peso fetal reducido (con retrasos asociados a la osificación del esqueleto). Sirolimus debe ser empleado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo potencial para el embrión/feto (véase Precauciones generales). Uso durante la lactación:sirolimus es excretado en la leche de ratas en lactancia. No se sabe si sirolimus es excretado en la leche humana. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la alimentación al seno materno o interrumpir el fármaco.

Reacciones secundarias y adversas: Todos los pacientes en estudios clínicos fueron tratados con ciclosporina y corticosteroides; por lo tanto, la frecuencia de las reacciones adversas listadas en la tabla incluyen la administración de sirolimus combinada con ciclosporina y corticosteroides. En general, los eventos adversos relacionados a la administración de sirolimus fueron dependientes de la dosis/concentración. Las reacciones adversas están listadas en la tabla en las categorías de frecuencia de CIOMS: Muy común:≥10%, Común:≥1% y < 10%, Poco común:≥0.1% y < 1%, Raro:≥0.01% y < 0.1%, Muy raro: < 0.01%.

La inmunosupresión incrementa la susceptilidad para desarrollar linfoma y otras enfermedades malignas, particularmente de la piel. Enfermedad pulmonar intersticial:han ocurrido casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante organizada como neumonía [BOOP] y fibrosis pulmonar), algunos fatales, sin etiología infecciosa identificada, en pacientes recibiendo esquemas de inmunosupresión que incluyen sirolimus. En algunos casos la enfermedad pulmonar interstical se ha resuelto una vez que se suspende el tratamiento o se reduce la dosis del sirolimus. El riesgo puede incrementarse cuando la concentración mínima de sirolimus aumenta. Hepatotoxicidad:Ha sido reportada hepatotoxicidad, incluyendo necrosis hepática fatal con elevadas concentraciones mínimas de sirolimus (por ejemplo excediendo niveles terapéuticos). Cicatrización anómala:se ha reportado cicatrización anómala después de la cirugía del trasplante, incluyendo dehiscencia facial y ruptura de anastomosis (ejemplo, herida vascular). P-HYSPLAN Grageas: P-HYSPLAN después de la descontinuación de ciclosporina:La incidencia de reacciones adversas fue determinada a través de 12 meses en un estudio controlado, aleatorio multicéntrico (estudio 4) en donde 215 pacientes con trasplante renal recibieron P-HYSPLAN como régimen de mantenimiento seguido de la descontinuación de ciclosporina y de 215 pacientes que recibieron terapia de P-HYSPLAN con ciclosporina. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad anterior a la aleatorización (inicio de la descontinuación de ciclosporina) fue similar al de los grupos con P-HYSPLAN 2 mg, en los estudios 1, 2 y 3. Después de la aleatorización (a los 3 meses), los pacientes en quienes se eliminó la ciclosporina de su tratamiento experimentaron incidencias significativamente altas de pruebas anormales de la función del hígado (incluyendo un incremento del ASAT/SGOT) e incremento a la ALAT/SGPT) hipocalemia, trombocitopenia, hipercolesterolemia e incremento de la deshidrogenasa láctica. Contrariamente, la incidencia de la toxicidad de ciclosporina, hipertensión, hiperuricemia fue significativamente mayor en pacientes que permanecieron con ciclosporina que aquellos en quienes se habia descontinuado la ciclosporina de la terapia. La tensión sanguínea media sistólica y diastólica mejoró significativamente después de la descontinuación de la ciclosporina. Las infecciones oportunistas clínicas importantes o comunes relacionadas con trasplantes fueron similares en los cuatro estudios y la incidencia de estas infecciones fueron similares en el estudio 4 comparado con los 1, 2 y 3. En el esudio 4, a los 12 meses la incidencia de la infección por herpes zóster fue significativamente menor en pacientes que recibían P-HYSPLAN después de la descontinuación de ciclosporina, comparado con los pacientes que continuaron recibiendo P-HYSPLAN y ciclosporina. En el estudio 4 a 12 meses, en el grupo con terapia de P-HYSPLAN y ciclosporina, hubo un caso (0.5%) de trastorno de linfoma / linfoproliferativo y un caso reportado (0.5%) en el grupo con régimen de mantenimiento de P-HYSPLAN* después de la descontinuación de ciclosporina. Estos rangos fueron similares a las incidencias observadas en los estudios 1, 2, y 3.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Innhibidores e inductores del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4): Sirolimus es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado. Los inhibidores de CYP3A4 pueden disminuir el metabolismo de sirolimus e incrementar los niveles de sirolimus y disminuir los niveles del sirolimus. En algunos casos, puede ser necesario el monitoreo y ajuste de dosis de sirolimus. Las sustancias que son fuertemente inductoras o inhibidoras de CYP3A4 (y por lo tanto, pueden incrementar los niveles de sirolimus) son: bloqueadores de los canales de calcio:diltiazem, nicardipina y verapamil. Agentes antimicóticos:ketokonazol, clotrimazol, flucanazol, itraconazol. Antibióticos macrólidos:claritromicina, eritromicina, troleandomecina. Agentes procinéticos gastrointestinales:cisaprida y metoclopramida. Otros medicamentos:bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de VIH-proteasa (por ejemplo, ritonovair, indinavir). Jugo de toronja. Ejemplos de sustancias que inducen CYP3A4 (y por lo tanto dismimuyen los niveles de sirolimus): Anticonvulsivos:carbamazepina, fenobarbital, fenitoina. Antibióticos:rifampicina, rifabutina, rifapentina. Preparaciones herbolarias:St. John Wort (hypericumperforatum, hipericina). Diltiazem:Diltiazem es un inhibidor de CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoriados y puede ser necesaria la reducción de dosis si se coadministra diltiazem. La administración oral silmutanea de 10 mg de solución oral de sirolimus y 120 mg de diltiazem a 18 voluntarios sanos incrementó significativamente la biodisponibildad de sirolimus. Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus de Cmax, Tmax y ABC se incrementaron 1.4, 1.3 y 1.6 veces respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética de diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Ketoconazol:el ketoconazol es un fuerte inhibidor de CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoreados. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de sirolimus si se coadministra con ketoconazol. La admisnistración de dosis múltiples de ketoconazol afecta significativamente la tasa y extensión de la absorción y exposición a sirolimus, como se refleja en Cmax,Tmax y ABC de sirolimus de 4,3, 1.4 y 10.9 veces, respectivamente; sin embargo la vida media terminal de sirolimus t½ no se modificó. Dosis únicas de sirolimus no afectan el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de ketoconazol durante 12 horas. Rifampicina:La rifampicina es un fuerte inductor de CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoriados. Puede ser necesario un incremento en la dosis de sirolimus si se coadministra con rifampicina. El pretratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina (600 mg diariamente durante 14 horas), seguidos por una dosis única de 20 mg de sirolimus, aumentó grandemente la depuración de la dosis oral de sirolimus 5.5 veces (rango 2.8-10), lo que representa disminuciones medias en ABC y Cmax de alrededor de 82% y 71% respectivamente. Sustratos de glucoproteína P:Sirolimus en un sustrato para la bomba multidrogas de eflujo, glucoproteína P (P-gp) en el intestino delgado. Por lo tanto, la absorción y la subsecuente eliminación del sirolimus absorbido sistémicamente pueden estar influidas por medicamentos que afecten la P- glucoproteínas. Ciclosporina:los pacientes que reciban administración de sirolimus con ciclosporina deben ser monitoriados para el desarrollo de rabdomiólisis (véase Precausiones generales). Ciclosporina microemulsión:(ciclosporina, USP modificado): se recomienda que sirolimus sea tomado 4 horas después de la administración de la ciclosporina de la microemulsión. En un estudio de dosis única de interacción entre fármacos 24 voluntarios sanos recibieron sirolimus de 10 mg ya fuera simultáneamente o 4 horas después de una dosis de 300 mg de ciclosporina microemulsión. Para la administración concomitante los valores medios de Cmax y ABC aumentaron 116% y 230% respectivamente en relación de sirolimus con agente único. Cuando fue administrado 4 horas después de la administración de la ciclosporina microemulsión, los valores de Cmax y ABC aumentaron 37% y 80 % respectivamente, comparados con la administración de sirolimus como agente único. Luego de la administración de dosis múltiples de sirolimus administrado 4 horas después de ciclosporina en pacientes postrasplante renal a lo largo de 6 meses, la depuración de dosis oral de ciclosporina estuvo reducida, y se necesitaron dosis menores de ciclosporina microemulsión (Neoral) para mantener la concentración blanco de ciclosporina. Ciclosporina, solución oral (por ejemplo sandimmune solución oral):en un estudio de dosis múltiples con 150 pacientes con psoriasis, sirolimus 0.5, 1.5 y 3 mg/m2/día fue administrado simultáneamente con Sandimmune (ciclosporina, solución oral, USP) 1.25 mg/kg/día. El aumento en las concentraciones mínimas promedios de sirolimus estuvo entre 67 y 86% con respecto a cuando el sirolimus fue administrado sin ciclosporina. No hubo ningún efecto significativo de dosis múltiples de sirolimus sobre las concentraciones mínimas de Sandimmune (ciclosporina, solución oral USP) Sin embargo el CV% fue el más alto entre 85.9%-165%) que el de los estudios previos. Inhibidores de HMG-CoA reductasa, fibratos:A los pacientes que se les administra sirolimus con inhibidores de HMG- CoA reductasa y/o fibratos se les debe monitorear por el desarrollo de rabdomiólisis. Vacunación:Los inmunodepresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores incluyendo el P-HYSPLAN, la vacunación puede ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con sirolimus. Ejemplos de vacunas vivas son:las de sarampión, parotiditis, rubéola pollo oral, BCG. Fiebre amarilla, varicela y TY21a tifoidea.Fármacos que pueden ser coadministrados sin ajustes a la dosis:No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en los estudios con los siguientes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, norgestrel 3.0 mg/etinil estradiol 0.03 mg, metilprenisolona y trimetroprim/sulfametoxazol. Interacción con alimentos:la biodisponibiladad de sirolimus se afecta por ingestión concomitante de alimentos. Sirolimus debe ser administrado consistentemente con o sin alimentos para minimizar la variabilidad de los niveles sanguíneos. El jugo de toronja reduce potencialmente el metabolismo de sirolimus mediado por CYP3A4 y no debe ser tomado con sirolimus o utilizado para dilución.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No hay sobre las interacciones de sirolimus con pruebas del laboratorio clínico conmunmente empleadas.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones hembra y ratones hembra y macho. No se han determinado estudios de carcinogénesis en ratones macho, en el estudio en ratones macho. En el estudio en ratones hembra a 86 semanas, a dosificaciones de 0, 12.8, 25 y 50/6 (dosificación disminuida de 50 a 6 mg/kg/día en la semana 31) hubo un aumento estadísticamente significativo en linfomas malignos a todas las dosificaciones (aproximadamente 13 a 135 veces la dosis clínica ajustada para el área de superficie corporal) comparados con los dos controles. En el estudio en ratas a 104 semanas, a dosificaciones de 0, 0.05, 0.1 y 0.2 mg/kg/día, hubo un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de adenoma testicular en el grupo de 0.1 y 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 a 1 veces la dosis clínica ajustada para el área de la superficie corporal). Mutagenicidad:sirolimus no fue genotóxico en el ensayo in vitro de mutación bacteriana reversa, en el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de mutación prospectivo en células de linfoma de ratón, o in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón. Toxicología reproductiva:no hubo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hembra después de la administración de sirolimus a dosificaciónes de hasta 0.5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). En ratas macho, no hubo ninguna diferencia significativa en la tasa de fertilidad, comparada con la de las ratas control, a una dosificación de 2mg/kg/día (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por el área de superficie corporal).

Dosis y vía de administración: El tratamiento deberá realizarse bajo la guía de un especialista en trasplantes. Se recomienda que P-HYSPLAN grageas se utilice inicialmente en un régimen con ciclosporina y corticosteroides. En los pacientes que presentan un riesgo inmunológico bajo a moderado, se debe considerar la descontinuación de ciclosporina 2 a 4 meses después del trasplante. Se recomienda para los pacientes de trasplante renal una dosis de carga de 6 mg, seguida diariamente por una dosis de 2 mg/día. En pacientes con alto riesgo de rechazo del órgano se puede considerar una dosis de carga inicial de 15 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 5 mg/día. Para minimizar la variabilidad de absorción de P-HYSPLAN, este fármaco deberá ser tomado consistentemente con o sin alimentos. Se recomienda que sirolimus sea tomado 4 horas después de la administración de ciclosporina solución oral (modificado) (por ejemplo, neoral solución oral, SangCya solución oral) y/o cápsulas de ciclosporina (modificado). Para la dilución de P-HYSPLAN solamente el agua o el jugo de naranja debe ser utilizado, en vasos de vidrio o de plástico. No diluir P-HYSPLAN con jugo de toronja u otro líquido (véase interacción con alimentos). P-HYSPLAN después de la descontinuación de ciclosporina:inicialmente, los pacientes considerados para la descontinuación de ciclosporina deben estar recibido una terapia combinada de P-HYSPLAN y ciclosporina. Al inicio de la descontinuación de ciclosporina, esta debe ser descontinuada progresivamente durante 4 a 8 semanas y la dosis de P-HYSPLAN debe ajustarse para obtener concentraciones en sangre total de 12 a 24 ng/ml (método cromográfico). El monitoreo terapéutico del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia de P-HYSPLAN se debe prestar una cuidadosa atención a los signos/síntomas clínicos, biopsia de tejido y parámetros de laboratorio. La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y consecuentemente, los niveles de sirolimus disminuyen cuando se descontinúa la ciclosporina a menos que se incremente la dosis de P-HYSPLAN. En promedio, la dosis de P-HYSPLAN debe incrementarse 4 veces para soportar tanto la ausencia de la interacción farmacocinética (incremento al doble) como el aumento de los requerimientos inmunosupresores en ausencia de ciclosporina (incremento al doble). Sirolimus tiene una vida media larga y los pacientes deben permanecer en su dosis diaria de mantenimiento por al menos 3 días (con una dosis de carga) o 7 a 14 días (sin una dosis de carga) antes de asumir que las muestras sanguíneas extraídas a las 20 a 24 horas después de la administración de la dosis reflejan un nivel de estado estable. Los ajustes de dosis basados en concentraciones no estado estables pueden llevar a una sobredosis, se debe considerar una dosis de carga, adicional a una nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente los niveles sanguíneos de sirolimus: dosis de carga de P-HYSPLAN=3x [nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual]. En la mayoría de los pacientes, los ajustes de dosis pueden basarse en una proporción simple: nueva dosis de P-HYSPLAN = dosis actual x [nueva concentración/concentración actual]. La dosis máxima de P-HYSPLAN administrada cualquier día, no debe exceder los 40 mg. Si la dosis estimada excede los 40mg, entonces la dosis de carga, administrada en dos días. Uso en niños:la seguridad y eficacia de sirolimus en pacientes menores de 13 años de edad no han sido establecidas. Se recomienda que los niveles sanguíneos de sirolimus en sangre total sean monitoreados si se utiliza sirolimus en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad. La dosis inicial de carga debe ser de 3 mg/m2para pacientes de 13 años edad que pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada, con base en el área de supervivencia corporal a 1 mg/m2/día. Uso en pacientes geriátricos:no se requeriría ajuste de dosis en pacientes geriátricos. Pacientes con trastornos hepáticos:en pacientes con trastornos hepáticos se recomienda que la dosis de mantenimiento de sirolimus sea reducida en aproximadamente un tercio. No es necesario modificar la dosis de carga de sirolimus, la farmacocinética de sirolimus no ha sido estudiada en pacientes con trastornos hepáticos severos. En paciente con trastornos hepáticos se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus. Pacientes con trastornos renales:basados en los datos farmacocinéticos, la dosis de sirolimus no requiere ser ajustada debido a trastornos en la función renal. Monitoreo de la concentración sanguínea de sirolimus:no se requiere monitoreo rutinario de los niveles del fármaco en la mayor parte de los pacientes. Los niveles sanguíneos de sirolimus deben monitorearse en pacientes pediátricos, pacientes con deterioro hepático, durante la administración concurrente de inductores e inhibidores fuertes de CYP3A4, y si la dosis de ciclosporina es marcadamente reducida o interrumpida. En los estudios clínicos controlados con ciclosporina concomitante, los niveles medios mínimos de sirolimus en sangre total, como resultaron medidos por inmunoensayo, fueron de 9 ng/ml (rango de 4.5 ng/ml [percentila 10th a 90th]) para el grupo del tratamiento con 2 mg/día, y de 17 ng/ml (rango de 4.5-14 ng/ml [percentila 10th]) para el grupo de tratamiento con 2 mg/día, y de 17 ng/ml rango 10-28 ng/ml [parcentila 10th a 90th]) para la dosis de 5 mg/día. Los resultados de otros ensayos podrían diferir de los de un inmunoensayo. En promedio, los métodos cromográficos [cromografía líquida de alta presión con detección ultravioleta (HPLC UV) o cromatografía líquida con detección espectrométrica en tándem de masa (LC/MS/MS)] producen resultados que son aproximadamente 20% (rango 10%-29%) menores que las determinaciones de concentración en sangre total por inmunoensayo. Ya que los resultados de los análisis son también dependientes del laboratorio, se debe hacer un ajuste del rango terapéutico blanco con un conocimiento detallado del análisis autorizado sitio-específico. En un estudio clínico controlado con descontinuación de ciclosporina (estudio 4), la media de los niveles mínimos sanguíneos de sirolimus durante el primer año después del trasplante, medidos por inmunoensayo, fueron de 10 ng/ml (rango de 6.5-15 ng/ml [percentil 10th a 90 th]) en el grupo de tratamiento de P-HYSPLAN y ciclosporina concomitante (n=215 y fueron 23 ng/ml (rango 17-29 ng/ml [percentil 10th a 90 th]), en el grupo de tratamiento con descontinuación de ciclosporina (n=200).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis es limitada. En general, los efectos adversos de una sobredosis con sirolimus son consistentescon aquellos listados en la sección de reacciones adversas. Deben tomarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis. Con base en la pobre solubilidad acuosa y la alta unión de eritrocitos y proteínas plasmáticas de sirolimus, se anticipa que P-HYSPLAN no sea dializable en ningún grado significativo. En ratones y ratas la DL50oral aguda fue mayor de 800 mg/kg.

Presentación(es): Caja con blíster pack ambar con 30 y 60 grageas de 1 mg (VP).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Grageas: deberá ser almacenado a no más de 30°C. Use las cajas para proteger los envases de burbuja de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorio RAAM de Sahuayo S.A. de C.V. Boulevard Lázaro Cárdenas Sur No.794, Col. Noria de Montes, Sahuayo, Michoacán, México.

Número de registro del medicamento: 290M2007 SSA

Clave de IPPA: KEAR-05330060102802/R2005