TIMOGLOBULINA

Denominación genérica: Timoglobulina®.

Forma farmacéutica y formulación: inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. Polvo y diluyente para solución para perfusión. Hecha la mezcla, el frasco ámpula contiene: Inmunoflobulina de conejo antitimocitos humanos 25 mg. Excipiente cbp 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Inmunosupresión en trasplante: prevención y tratamiento de rechazo del injerto. Prevención de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica en caso de trasplante de células madre hematopoyéticas. Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda corticorresistente. Hematología:tratamiento de la aplasia medular.

Farmacocinética y farmacodinamia: La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor selectivo (actúa sobre los linfocitos T). El mecanismo de acción de las inmunoglobulinas de conejo antitimocitos humanos es el siguiente: la depleción linfocitaria constituye, probablemente, el mecanismo principal de la inmunosupresión inducida por la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. TIMOGLOBULINA®reconoce la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, tales como CDW, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase 1. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento, y más aún, por un mecanismo de opsonización fc-dependiente, a través del sistema de células monocitofagocitarias. La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos, además de su efecto de depleción de linfocitos T, estimula otras respuestas de la función lifocitaria relacionadas con su actividad inmunosupresora.In vitro, en una concentración del orden de 0,1 mg/ml, la TIMOGLOBULINA®activa los linfocitos T y estimula su proliferación (así como las dos subpoblaciones CD4+ y CD8+) con síntesis de IL-2, e IFN-gamma y expresión de CD25. Esta actividad mitogénica incluye principalmente la vía CD2. A concentraciones más altas, la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos inhibe las respuestas proliferativas linfocitarias a otros mitógenos, con bloqueo postranscripcional de la síntesis de IFN-gamma y CD25, pero sin reducción de la secreción de la IL-2. TIMOGLOBULINA®no activa los linfocitos B in vitro. El bajo riesgo de desarrollo de linfomas de células B observados en los pacientes tratados con TIMOGLOBULINA®puede explicarse mediante los siguientes mecanismos: 1. ausencia de activación de los linfocitos B, por lo cual no se diferencian en plasmocitos. 2. Actividad antiproliferativa hacia los linfocitos B y algunas cepas de células linfoblastoides. Durante la inmunosupresión en trasplantes, los pacientes tratados con inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos presentan una linfopenia profunda (definida como depleción superior al 50% de su valor basal), desde el primer día después del comienzo del tratamiento y aún después éste (en promedio, alrededor del 40% de los paciente recuperan más del 50% del recuento linfocitario inicial al cabo de tres meses). El monitoreo de subpoblaciones linfocitarias (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25) confirma el amplio espectro de especificidades de TIMOGLOBULINA®frente a los linfocitos T. Durante las dos primeras semanas de tratamiento, la cuenta absoluta de todas las subpoblaciones, con excepción de los linfocitos B y los monocitos, muestra una depleción muy importante (superior al 85% para las CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 Y CD57). Al comenzar el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud. Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría de las subpoblaciones recupera más del 50% de su valor inicial antes del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante mucho tiempo y es posible observarla todavía a los seis meses, lo que invierte el índice CD4/ CD8. Los estudios clínicos retrospectivos han aportado elementos muy a favor de la disminución del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la supervivencia de los pacientes de forma constante hasta la siguiente perfusión, con una vida media de eliminación estimada de 2 a 3 días. Las concentraciones mínimas de IgG de conejo aumentan progresivamente, alcanzando de 20 a 170 mcg/ml al final del tratamiento de 11 días. Posteriormente, se observa una disminución progresiva al suspender la administración de inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. Sin embargo, la IgG de conejo aún puede ser detectada en el 80% de los pacientes al cabo de dos meses. Se ha observado una inmunización significativa contra la IgG de conejo en alrededor del 40% de los pacientes. En la mayoría de los casos, esta inmunización se produce durante los primero 15 días luego del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan inmunizaciones igualmente muestran una disminución más rápida de las concentraciones mínimas de IgG de conejo.

Contraindicaciones: Infecciones agudas en las que esté contraindicada cualquier inmunosupresión complementaria. Alergia conocida a las proteínas de conejo o a uno de los componentes de la preparación.

Precauciones generales: La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos debe utilizarse siempre bajo estricta supervisión médica hospitalaria. Algunas reacciones adversas severas pueden estar relacionadas con la velocidad de perfusión. Debe respetarse siempre la velocidad de perfusión recomendada. Los pacientes deben ser cuidadosamente observados durante la perfusión. Debido al riesgo de reacciones de tipo de enfermedad del suero, deberán tomarse precauciones especiales en los pacientes que ya han recibido inmunoglobulina de conejo. En caso de aparición de reacciones adversas, puede disminuirse la velocidad de la perfusión, o bien, interrumpirla hasta que desaparezcan los síntomas. En caso de producirse una reacción anafiláctica, debe interrumpirse de manera inmediata y permanente la administración. En caso de reacción o choque anafiláctico, se instaurará el tratamiento sintomático adecuado para esta condición. El monitoreo del recuento y de la fórmula sanguínea debe continuarse durante dos semanas después de la interrupción del tratamiento. Debe observarse cuidadosamente la cuenta de plaquetas en los pacientes que presentan trombocitopenia relativa inicial ( < 150x109plaquetas/l) y especialmente en los pacientes trasplantados cardíacos. En caso de trasplante de órgano: debe considerarse una reducción de la posología cuando el recuento de plaquetas sea < 80x109plaquetas/l, o cuando el recuento de leucocitos sea < 2,5 x 109células/l. Si aparece trombocitopenia ( < 50x109células/l) o leucopenia ( < 1,5x109células/l) severa y persistente, deberá interrumpir el tratamiento. En los protocolos de acondicionamiento, el riesgo infeccioso está claramente incrementado. El riesgo de recidiva de la enfermedad maligna inicial aumenta. Por tanto, hay que tener en cuenta estos elementos. En la aplasia medular, el tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de infección (especialmente fúngica) parte de la aplasia misma. Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de trastornos infoproliferativos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la inocuidad de la inmonoglobulina de conejo antitimocitos humanos durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, no debe prescribirse la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos durante la lactancia o embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas observadas durante y después de una perfusión de TIMOGLOBULINA®son las siguientes: reacciones adversas sistémicas que pueden manifestarse en forma de escalofríos, fiebre, hipotensión, taquicardia, vómitos, disnea. También se han observado reacciones adversas locales, como dolor en el lugar de la perfusión y tromboflebitis periférica. Algunas reacciones alérgicas retardadas como enfermedad del suero (fiebre, prurito, erupción cutánea asociada a dolores articulares o dolores musculares) pueden aparecer entre 7 y 15 días después del inicio del tratamiento. Las reacciones alérgicas graves inmediatas son excepcionales. Las reacciones adversas más frecuentes y más graves se producen después de la primera perfusión. El mecanismo de algunas de estas reacciones está asociado, probablemente, con una liberación de citocinas. La medicación previa con corticoides y antihistamínicos, la disminución de la velocidad de perfusión o la utilización de un volumen mayor de solvente (solución isotónica de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5%) pueden reducir la incidencia y la gravedad de algunas reacciones adversas. Durante y después del tratamiento con inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos, se han notificado efectos adversos asociados a la presencia de anticuerpos que inducen reacciones cruzadas, como neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones pueden producirse durante los dos primeros días del tratamiento o al finalizar la terapia. El mecanismo de estos efectos incluye la presencia de reacciones cruzadas de los anticuerpos con polimorfonucleares neutrófilos o plaquetas. El monitoreo de la cuenta de leucocitos y de plaquetas, permite reducir su gravedad y su frecuencia. Durante y después del tratamiento con inmunoglobulinas de conejo antitimocitos humanos se han notificado efectos adversos asociados a una inmunosupresión excesiva, entre los cuales se encuentran las complicaciones infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias) y algunos fenómenos neoplásicos malignos (particularmente síndrome linfoproliferativo). Es importante tener en cuenta que los tratamientos inmunosupresores asociados o administrados anteriormente pueden influir en la situación presente de inmunosupresión excesiva. Existe un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos cuando se asocia con otros inmunosupresores. En los protocolos de acondicionamiento, el riesgo infeccioso relacionado con la administración de TIMOGLOBULINA®está claramente incrementado.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Asociaciones que deben tenerse en cuenta: 1. Ciclosporina, tracolimus, micofenolato mofetil; riesgo de inmucosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación. 2. Vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad vacunal generalizada, eventualmente mortal. Este riesgo es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por la enfermedad subyacente (aplasia medular). La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos puede inducir la formación de anticuerpos que reaccionan con otras inmunoglobulinas de conejo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos puede interferir en los ensayos ELISA, que utilizan anticuerpos de conejo, durante un período de dos meses.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de toxicidad por administración única y repetida no han demostrado toxicidad especifica de TIMOGLOBULINA®. No se han realizado estudios de mutagenicidad, reproducción o genotoxicidad con TIMOGLOBULINA®.

Dosis y vía de administración: Dosis:el esquema posológico depende de la indicación propuesta, del régimen de administración y de la posible asociación con otros inmunosupresores. Las siguientes recomendaciones pueden servir de referencia. Se puede interrumpir el tratamiento sin reducción progresiva de la dosis. Inmunosupresión en trasplante: 1. Prevención del rechazo agudo de injertos: 1 a 1,5 mg/kg/día durante 2 a 9 días luego del trasplante renal, pancreático o hepático; y durante 2 a 5 días después del trasplante de corazón, correspondiente a una dosis acumulativa de 2 a 7,5 mg/kg en caso de trasplante cardíaco; y de 2 a 13,5 mg/kg para otros órganos. 2. Tratamiento del rechazo agudo de injertos: 1,5 mg/kg/día durante 3 a 14 días, correspondiente a una dosis acumulativa de 4,5 a 21 mg/kg. - Aplasia medular: 2,5 a 3,5 mg/kg/ día durante 5 días consecutivos, correspondiente a una dosis acumulativa de 12,5 a 17,5 mg/kg. La indicación de este medicamento en la aplasia medular no se ha establecido en ensayos clínicos controlados realizados con esta especialidad. Prevención de la enfermedad injerto contra huésped aguda o crónica: en caso de trasplante de injertos (médula ósea o célula madre hematopoyéticas de sangre periférica) procedente de donantes emparentados con el paciente no HLA idénticos o de donantes no emparentados con el paciente HLA idéntico. En pacientes adultos, se recomienda administrar TIMOGLOBULINA®como tratamiento preliminar a razón de 2,5 mg/kg/día desde el día -4 hasta el día -2 o -1 correspondiente a una dosis acumulativa de 7,5 a 10 mg/kg. Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda corticorresistente: la posología debe definirse en función de cada cao. Normalmente está comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día durante 5 días. Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda corticorresistente: la posología debe definirse en función de cada caso. Normalmente está comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día durante 5 días.

Vía de administración:la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos se administra habitualmente como parte de un protocolo terapéutico en combinación con varios agentes inmunodepresores. Las dosis diarias necesarias de corticoides y antihistamínicos intravenosos deben administrarse antes la perfusión de inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. La inmunoglobulina de conejo antitimocitos: diluirla en una solución isotónica de cloruro de sodio al 0,9% o de flucosa al 5%, se debe infundir lentamente en una vena de gran calibre. Adaptar la velocidad de perfusión de manera que la duración total de la perfusión no sea inferior a las 4 horas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Una sobredosis accidental ( >5 mg/kg/día) puede producir leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento prolongado con inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos, más allá de tres semanas, puede producir infecciones graves y aumentar el riesgo de linfoma.

Presentación(es): Caja con 1 frasco vial con polvo liofilizado y 1 frasco vial con 5 ml con diluyente.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Se recomienda el uso inmediato del producto luego de la reconstitución. No obstante, el producto es estable durante 24 horas a una temperatura de 20°C luego de la reconstitución.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Francia por: Genzyme Polyclonals. Sas 1541 Avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy I'Etoile, Francia. Para: Genzyme Harverhill. 39 Hollands Road Haverhill, Suffolk, CD9 9PU, Reino Unido. Importado y distribuido por: Productos Farmacéuticos, S.A. de C.V. Lago Tangañica No. 18, Col. Granada, Deleg. Miguel Hidalgo, México, D.F. 11520.

Número de registro del medicamento: 413M94 SSA IV