TOSUBEN

Denominación genérica: Etoposido.

Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable. El frasco ámpula contiene: Etopósido 100 mg. Vehículo c.b.p. 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: TOSUBEN®está indicado solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos en el tratamiento del carcinoma testicular refractario que ya se ha sometido a quimioterapia, radioterapia o tratamiento quirúrgico previamente. Asimismo, se ha utilizado en cáncer de pulmón de células pequeñas y en carcinoma de vejiga. TOSUBEN®también se ha utilizado solo o en combinación en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y en linfoma de Hodgkin y no Hodgkin. Además, se ha utilizado en el sarcoma de Edwing y en el sarcoma de Kaposi asociado a SIDA.

Farmacocinética y farmacodinamia: El etopósido es un glucósido semisintético obtenido de la podofilotoxina que a su vez se extrae de la mandrágora Podophyllum peltatum, que ha mostrado notable actividad terapéutica en algunas neoplasias humanas. El mecanismo exacto de acción no se conoce por completo, pero al parecer ejerce su efecto antitumoral estimulando la formación de complejos ternarios con el DNA y con una topoisomerasa II. Este complejo produce la ruptura del DNA de doble filamento e inhibe el resellado u obturación de la ruptura que normalmente surge después de que la topoisomerasa se une al DNA. La enzima queda unida al extremo libre de la cadena o filamento roto de DNA de tal forma que las rupturas se acumulan en el ácido desoxirribonucleico ocasionando lisis celular. Las células que se encuentran en la fase S y G2 del ciclo son más sensibles a la acción del etopósido. Las células resistentes muestran mutación o subexpresión de la topoisomerasa II, mutaciones del gen supresor tumoral p523, un componente necesario de la apoptosis o vía de la muerte celular o amplificación del gen mdr-1, que codifica el transportador de salida medicamentosa P-glucoproteína. Con la administración intravenosa de etopósido se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 30 mcg/ml, tiene un patrón de eliminación bifásico, con una vida media terminal de 6 a 8 horas en pacientes con función renal normal. La distribución del etopósido es baja y variable dentro del líquido cefaloraquideo (LCR) alcanzando una concentración del 1 al 10% de la correspondiente al plasma. Las concentraciones son más altas en el tejido pulmonar normal que en el metastásico y son similares en los tumores primarios y en el tejido normal del miometrio. La unión a proteínas es muy alta in vitro, hasta del 98%, El rango de unión del etopósido se correlaciona directamente con la albúmina sérica en pacientes con cáncer y en sujetos sanos. En un grupo de pacientes con cáncer, la fracción no unida del medicamento se correlaciona directamente con la bilirrubina. El etopósido se biotransforma a nivel hepático. La principal vía de eliminación del etopósido es por excreción renal (44 a 60%) del cual el 67% se elimina sin cambios. Una pequeña cantidad lo hace por las heces (16%) una parte se elimina sin cambios y el resto lo hace en forma de metabolitos inactivos.

Contraindicaciones: No se administre a pacientes embarazadas ni en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad al etopósido.

Precauciones generales: Los pacientes que reciben etopósido deberán estar bajo supervisión médica especializada en quimioterapia antineoplásica. La náusea y vómitos pueden disminuirse de manera considerable con el uso previo de antieméticos. La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la respuesta clínica de cada paciente o a la presencia de toxicidad. La solución inyectable de etopósido debe ser diluida previo a su uso y debe ser administrada por vía intravenosa lenta exclusivamente, sobre un periodo de 30 a 60 minutos para prevenir la hipotensión. Se debe poner especial atención en aquellos pacientes que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento con etopósido y se deberán evitar o disminuir la frecuencia de procedimientos invasivos, cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables (como Port-A-Cath®) son recomendables para disminuir la frecuencia de las venopunciones. Se deben de examinar frecuentemente los sitios de punción, piel y mucosas, evaluación de heces y orina en la búsqueda de sangre oculta. Además, se debe de evitar la administración de antiinflamatorios no esteroideos y alcohol por el riesgo de ocasionar sangrado gastrointestinal. Los pacientes que desarrollan leucopenia deben ser observados cuidadosamente para descartar cualquier posibilidad de infección. En los pacientes neutropénicos que desarrollen fiebre, se debe de iniciar antibióticoterapia empíricamente hasta obtener los resultados de los cultivos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios bien controlados con etopósido en mujeres embarazadas, aunque el uso de agentes antineoplásicos, en especial la quimioterapia de combinación, debe evitarse sobre todo en el primer trimestre. En general, se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el etopósido se distribuye en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido a la posibilidad de ocasionar efectos adversos graves en el recién nacido.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas que se han reportado con el uso de etopósido incluyen trombocitopenia y leucopenia que alcanzan su grado máximo 7 a 14 días después de su administración y la recuperación ocurre aproximadamente a las 3 semanas, estas reacciones limitan la dosificación y se utilizan como parámetros para ajustar las dosis. Asimismo, se puede presentar neurotoxicidad manifestada por dificultad para la deambulación, astenia, adinamia. También se ha reportado estomatitis y/o mucositis que ocurren por lo general a la semana de iniciado el tratamiento. Las manifestaciones locales son raras y se caracterizan por dolor y enrojecimiento en el sitio de la aplicación. Además, se ha reportado, náuseas, vómitos, diarrea, alopecia. En ocasiones se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad que incluye anafilaxia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se puede incrementar el riesgo de mielosupresión del etopósido cuando se utilizan en combinación con otros medicamentos que producen depresión de la médula ósea. Debido a la inmunosupresión que produce el etopósido, la administración de vacunas de virus vivos puede potencializar la replicación viral, incrementar los efectos adversos de las vacunas y disminuir la respuesta de los pacientes.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se puede presentar leucopenia, trombocitopenia y anemia con el uso de etopósido, por lo que se recomienda realizar recuento de plaquetas, de leucocitos y determinación de hemoglobina previo al inicio del tratamiento y de forma regular.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios controlados que sean concluyentes acerca de si el etopósido es carcinogénico. Sin embargo, se ha demostrado malignidad secundaria con el uso de algunos agentes antineoplásicos, aunque no esta claro si este efecto está relacionado a la mutagenicidad de los antineoplásicos o a las acciones de inmunosupresión. En raras ocasiones se ha reportado leucemia aguda con o sin fase preleucemica con el uso de etopósido en combinación con otros agentes antineoplásicos. En estudios experimentales, se ha reportado que el etopósido puede ser mutagénico y teratogénico. Los regímenes quimioterapeuticos de combinación pueden disminuir la función gonadal provocando azoospermia y anovulación, interfiriendo con la fertilidad. Sin embargo, no se ha establecido con claridad la relación del etopósido con estos efectos.

Dosis y vía de administración: La vía de administración de TOSUBEN®es exclusivamente por infusión intravenosa lenta. El concentrado de etopósido debe ser diluido adecuadamente antes de su administración. TOSUBEN®debe ser diluido en solución glucosada al 5% o en solución de cloruro de sodio al 0.9% para obtener 200 a 400mcg (0.2 a 0.4 mg) de etopósido por ml, las concentraciones mayores de 400 mcg se pueden precipitar. Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones: Utilizaruna cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos y el uso de guantes, bata, gafas y mascarillas desechables. El uso de una técnica apropiada, el área adecuada y de personal entrenado durante la transferencia de recipientes para evitar la contaminación del medicamento. La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, ámpulas y del medicamento no utilizado. Dosis recomendada para adultos: Carcinoma testicular: De 50 a 100 mg por m2de superficie corporal por día por infusión intravenosa los días 1 al 5, o, 100 mg por m2de superficie corporal los días 1, 3 y 5 repetidos cada tres a cuatro semanas. Carcinoma de pulmón de células pequeñas: De 35 mg por m2de superficie corporal por infusión intravenosa lenta por día por 4 días, o, 50 mg por m2de superficie corporal por día por 5 días repetidos cada tres a cuatro semanas. Dosis recomendadas para niños: No se ha establecido la dosis en niños.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con etopósido se caracterizan por la acentuación de los efectos adversos. Si se presenta hipotensión o anafilaxia se deben de administrar agentes vasopresores, antihistamínicos, corticoides y expansores del volumen plasmático. Hasta el momento no se conoce ningún antídoto específico.

Presentación(es): Caja con 1 y 10 frascos ámpula con 100 mg/5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz dentro de su empaque. Hecha la dilución el producto se conserva a temperatura ambiente hasta 96 horas en solución de glucosa y hasta 48 horas en solución salina.

Leyendas de protección: Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión, sedimentos o si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Miguel Angel de Quevedo No. 555, Col. Romero de Terreros, Deleg. Coyoacán, 04310 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 451M99 SSA

Clave de IPPA: KEAR-312166/RM2002.