VIBRENT

Denominación genérica: Rosuvastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Rosuvastatina cálcica equivalente a 5 mg de rosuvastatina. Excipiente cbp 1 tableta. Rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina. Excipiente cbp 1 tableta. Rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg de rosuvastatina. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado para pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo Ila, incluida hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dIslipidemia mixta (tipo Ilb) como adición a una dieta cuando la respuesta a la dieta y al ejercicio es insuficiente. Reduce los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total, triglicéridos y ApoB, y aumenta el colesterol HDL. También está indicado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, sea solo o como adición a una dieta y a otros tratamientos para bajar los lípidos (p. ej. aféresis LDL).

Farmacocinética y farmacodinamia: La determinación del grado de absorción de rosuvastatina en el ser humano, después de la administración oral, se complica por la elevada extracción hepática del fármaco en la primera pasada, no obstante, con base en la biodisponibilidad absoluta en seres humanos y también por la analogía con las especies preclínicas, se estima que la absorción es de aproximadamente el 50%. Al parecer, tanto en la absorción como en la distribución intervienen procesos de transporte activo, en el caso de la absorción, una aportación significativa de la difusión. La efluxión activa comprobada de rosuvastatina fue saturable e inhibida por ciclosporina, un potente inhibidor de transporte. La participación de procesos de transporte activo es congruente con los datos que están sugiriendo (ref. Brown et al 2001) que sugieren que la rosuvastatina es un sustrato para el mismo transportador, específico para el hígado humano, de aniones orgánicos que se encarga de la asimilación de varias estatinas. La unión de rosuvastatina a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) fue moderada (88%) para una estatina, reversible e independiente de la concentración. In vitro, la rosuvastatina apenas se metabolizó lentamente en hepatocitos humanos, principalmente por el citocromo P450 2C9 (y, en menor grado, por 2C19, 3A4 y 2D6), no indujo ni inhibió a los citocromos P450. In vivo, la rosuvastatina se excretó de manera predominante como el compuesto progenitor, y el metabolismo sólo fue una ruta secundaria de depuración (los metabolitos constituyeron aproximadamente el 10% de la dosis recuperada). La N- desmetil rosuvastatina el principal metabolito humano se identificó en productos de excreción y plasma, y la rosuvastatina-lactona se identificó en el plasma: ambos se han observado también ·en especies de los estudios de toxicología (mono, y perro respectivamente), así que forman parte de la evaluación de seguridad del compuesto. Aunque el 40% de la radiactividad circulante (en Cmax) después de una dosis de 20 mg de [ 14C]- rosuvastatina no se pudo atribuir al compuesto progenitor ni a metabolitos conocidos, es probable que ello se deba al error analítico combinado. Dado que la rosuvastatina es la principal especie en circulación relacionada con el fármaco y a ella se debe toda la actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa circulante (y más del 85% del total), es evidente que se han identificado todos los metabolitos activos. Se recuperó el 100% de la radiactividad- administrada como una dosis de 20 mg de [14C]-rosuvastatina- de las heces (90%) y la orina (10%). Aunque la depuración no renal fue la principal ruta de excreción, la depuración renal, por secreción tubular activa, también fue una aportación significativa. Cabe señalar que la secreción tubular activa de rosuvastatina es importante para entender el hallazgo de proteinuria tubular en algunos sujetos que recibieron dosis altas de rosuvastatina. Después de la administración intravenosa, la rosuvastatina se distribuyó ampliamente desde el compartimiento central, con una extracción hepática entre moderada y alta y una importante depuración renal. Después de una dosis oral, el tiempo hasta concentración máxima y la semivida terminal fueron de aproximadamente 5 y 19 horas respectivamente. Se estableció proporcionalidad de Cmáx y ABC (o-t) respecto de la dosis en voluntarios sanos dentro del intervalo de dosis de 10 a 80 mg, y datos de puntos de tiempo individuales de estudios en los que participarían sujetos con dislipidemia indican que esto se observa desde los 2.5 mg. La variabilidad de la exposición entre individuos fue elevada, este grado de variabilidad podría no reflejarse necesariamente en el hígado (el sitio de acción de la rosuvastatina) debido a la elevada asimilación durante la primera pasada. La farmacocinética de la rosuvastatina no se alteró después de múltiples dosificaciones, alcanzándose el estado estable en 5 días como un mínimo de acumulación. En su mayor parte, las concentraciones plasmáticas en sujetos con dislipidemias fueron comparables con las observadas en voluntarios sanos, y el estado estable se mantuvo a lo largo de 6 semanas de tratamiento. La administración de rosuvastatina con alimentos redujo la velocidad, pero no el grado de absorción, dado lo lento de los cambios en LDL-C, la administración con alimentos no afectará la respuesta farmacodinámica durante el uso clínico. La conclusión de "ningún efecto farmacodinámico" se basó en la exclusión justificable de datos de un voluntario, cuyos valores de LDL-C de línea base entre los periodos de "ayuno" y "con alimentos" fueron biológicamente inverosímiles. La hora de dosificación (mañana o noche) no afectó la farmacocinética de la rosuvastatina ni el cambio porcentual en LDLC, lo cual es congruente con la larga semivida en plasma. Esto y la larga duración de la supresión de la producción de ácido mevalónico sugiere que la rosuvastatina ·es eficaz administrada a cualquier hora del día. Poblaciones especiales: Edad y sexo: No hubo efectos clínicamente significativos de la edad o del sexo la farmacocinética de rosuvastatina. Esta conclusión también apoya un análisis, que abarca varios estudios, de sujetos con dislipidemia que mostró que ni la edad, ni el sexo, ni el peso corporal afectan las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en estado estable. Los fumadores exhibieron una reducción del 26% en la concentración plasmática en estado estable, pero esto no estuvo asociado a un cambio significativo en la respuesta de LDLC. En vista de estos datos, no es necesario dar instrucciones específicas de dosificación por edad, sexo, peso corporal o status de tabaquismo. Raza: Aunque los datos acerca del efecto de la raza sobre la farmacocinética de la rosuvastatina son limitados, indican (tanto en voluntarios como en sujetos con dislipidemia) que la exposición en negros e hispanos es similar en individuos de raza caucásica, mientras que la exposición en los japoneses aparentemente es mayor. No obstante, cabe señalar que el límite superior del intervalo de valores de exposición en sujetos japoneses (normalizado según la dosis) no difiere del observado en caucásicos, hecho que es importante para interpretar la seguridad, sobre todo entre grupos raciales. En estudios efectuados en voluntarios japoneses, el perfil farmacocinética fue a grandes rasgos comparable con el de voluntarios occidentales después de la administración oral (tmáx, t½. tiempo a estado estable y acumulación tras múltiples dosis), Cmáx y ABC fueron aproximadamente el doble, con una biodisponibilidad absoluta, aproximadamente 50% más alta. No se ha podido establecer el efecto farmacocinética, si existe, del aumento observado en la biodisponibilidad en voluntarios japoneses. Cabe señalar que los estudios en sujetos japoneses se realizaron en Japón, mientras que los estudios comparables en sujetos occidentales se efectuaron en Europa; además, las comparaciones entre estudios fueron informarles y se basaron en números reducidos de sujetos. Por tanto, en ausencia de datos que comparen los efectos de factores extrínsecos (ambientales) en intrínsecos (raciales), es imposible determinar la importancia del aumento aparente en la exposición sistémica observada en sujetos japoneses que viven en Japón, para pacientes los pacientes japoneses que viven en Occidente. Insuficiencia Renal: El efecto de un daño en la función renal sobre la farmacocinética de rosuvastatina se exploró en un estudio diseñado específicamente para ello. La exposición sistémica en sujetos con daño severo aumentó a aproximadamente el triple en comparación con voluntarios sanos. Esto no puede explicarse por la pérdida de la función renal, y es probable que represente el efecto del daño renal severo sobre los procesos de transporte de absorción y/o hepáticos. Esto se apoya en el hecho de que sujetos con insuficiencia renal en etapa termina, sometidos a diálisis, mostraron valores normales de Cmáx y ABC (0-24) después de una dosis única de rosuvastatina. Se observaron incrementos similares en la exposición en 4 sujetos con daño leve, pero no en los 4 sujetos con daño moderado (no en los otros 4 sujetos con daño "leve"). La reducción de LDL-C fue similar en voluntarios sanos y en sujetos con dislipidemia en estudios de Fase II/III -clasificados según la depuración calculada de creatinina (277 normal, 183 leve, 15 moderada y 1 severa)- no hubo relación entre la concentración plasmática de rosuvastatina en estado estable y el grado de daño de la función renal. Este análisis sugiere que los 4 sujetos con daño leve e incrementos en la exposición no eran representativos de la población "leve" en general, por tanto, no cabe esperar que los pacientes con daño leve a moderado en la función renal experimenten un aumento en la exposición. No obstante, en vista del aumento en la exposición en sujetos con daño severo, hay que tener cautela al tratar tales pacientes. Insuficiencia hepática: El efecto del daño en la función hepática sobre la farmacocinética de rosuvastatina se exploró en estudios diseñados específicamente para ello. En comparación con voluntarios sanos, no hubo indicios de un aumento en la exposición en sujetos con daño leve de la función hepática (Child-Pugh A; puntaje de 6 o menos). Aunque hubo un aumento en la exposición en sujetos con daño moderado (Child-Pugh B; puntaje de 7 a 9), ello se debió principalmente a 2 sujetos, quienes tuvieron los puntajes de ChildPugh más altos (8 y 9) t se clasificaron como "severos" empleando el sistema de Maddrey, cuyo uso no está tan generalizado. La mayor elevación en Cmáx relativa a ABC (0-24) en estos dos sujetos sugiere la reducción en la asimilación hepática durante la primera pasada es la causa del incremento en la exposición sistémica. El hecho de que se haya observado una respuesta importante al tratamiento con rosuvastatina en sujetos con LDL-C elevado en este estudio a corto plazo indica que la rosuvastatina puede beneficiar a pacientes con daño leve a moderado de la función hepática. Aunque no hubo indicios en los estudios Fase II/III- de un efecto de línea base de función hepática sobre el perfil de eventos adversos, en vista de la mayor exposición en los sujetos con daño más severo, tales pacientes deben tratarse con cautela.

Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con: hipersensibilidad a cualquier componente de la formula. Enfermedad hepática activa, incluidas elevaciones no explicadas, permanentes de transaminasas séricas, así como cualquier elevación de transaminasas séricas que exceda 3 x el límite superior de lo normal. Con miopatía. Que reciban ciclosporina concomitante. Está contraindicado en el embarazo, en el periodo de lactancia y en mujeres con potencial de concebir que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas.

Precauciones generales: Al igual que otros inhibidores de reductasa HMG-CoA, debe usarse con cautela en pacientes que consuman cantidades excesivas de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Se recomienda efectuar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y 3 meses después. Se deberá descontinuar, o se deberá reducir la dosis, si el nivel de transaminasas séricas es mayor de 3 veces el límite superior de lo normal. Al igual que con otros inhibidores de reductasa de HMG-CoA, se han informado efectos sobre músculos esqueléticos, p. ej, mialgia sin complicaciones y miopatía, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se debe pedir a los pacientes que informen de inmediato cualquier dolor o debilidad muscular inexplicable, sobre todo si están asociados a malestar o fiebre. En tales pacientes, se deberán medir los niveles de CK. La terapia con rosuvastatina deberá descontinuarse si los niveles de CK tienen una elevación notable ( >10 x LSN) o sí, por motivos clínicos, se diagnostica o sospecha de la existencia de miopatía. En los estudios con rosuvastatina, no hubo indicios de un incremento en los efectos sobre el músculo esquelético en el pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina y una terapia concomitante. No obstante, se ha observado un aumento en la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de reductasa de HMG-CoA junto con derivados del ácido fibrico, incluido el gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antimicóticos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. No debe usarse rosuvastatina en ningún paciente con una condición aguda grave que sugiera miopatía o predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis (p. ej. sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desordenes metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos, o ataques descontrolados). Se ha observado proteinuria, que se detecta por tira indicadora y suele ser de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, sobre todo 40 mg. La condición suele ser transitoria y no predice enfermedad renal aguda ni progresiva.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de rosuvastatina durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres con potencial a concebir deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.

Reacciones secundarias y adversas: La frecuencia de eventos adversos en sujetos que recibieron rosuvastatina no fue diferente de la observada en sujetos que recibieron placebo, ni de la observada en sujetos que recibieron otras estatinas. Un número reducido de estos eventos adversos pudieron atribuirse a la rosuvastatina. La mialgia es un evento adverso importante en pacientes que reciben terapia con estatinas: en estudios clínicos controlados, la frecuencia de mialgia al recibir rosuvastatina (3.7%) fue similar a la observada con atorvastatina (3.4%) y simvastatina (3.4%). Otros eventos adversos informados comúnmente ( >3%) por sujetos tratados con rosuvastatina fueron: faringitis, dolor, cefalea, síndrome de gripe y astenia. Sin embargo, estos eventos tienden a tener una incidencia elevada de fondo, de modo que se presentaron con frecuencia similar en sujetos que tomaron placebo o con la misma frecuencia que en sujetos que tomaron otras estatinas. La frecuencia general de eventos adversos fue similar dentro de todo el intervalo de dosis propuesto (10 a 40 mg), y el perfil de eventos adversos no cambio con dosis de 5 a 40 mg; sin embargo, varios eventos adversos se presentaron con mayor frecuencia con 80 mg. Casi todos estos eventos tienen una incidencia elevada de fondo (faringitis, dolor, náuseas, astenia, estreñimiento, mareo y sinusitis) y su relación, si acaso, con el tratamiento con rosuvastatina 80 mg no queda clara. No es inesperado un incremento en la frecuencia de los demás eventos (aumento de ALT, aumento de AST, aumento de CK, y mialgia) con base en el perfil de seguridad de otras estatinas. No hubo indicios de que el tratamiento con rosuvastatina diera pie al desarrollo de síndromes alérgicos, mermara a capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria, afectara el sueño o la cognición, ni aumentara la tendencia a sangrar o la incidencia de neoplasia. La intensidad de casi todos los eventos adversos fue leve, y se resolvieron menos de 6 semanas después de presentarse. Los eventos adversos y anormalidades de laboratorio que al parecer están relacionados con el tratamiento con rosuvastatina al tomar en cuenta la frecuencia, los efectos relacionados con la dosis y los efectos farmacológicos conocidos- son: cefalea, mareo, astenia, estreñimiento, nauseas, dolor abdominal, aumento de ALT Y aumento de CK; mialgia, miopatía y rabdomiólisis.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Gemfibrosil: Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en sujetos que gemfibrosil de manera concomitante. Los pacientes que tomen esta combinación no deberán tomar más de 10 mg de rosuvastativa una vez al día. Warfarina: la farmacocinética de la warfarina no se afecta considerablemente después de la coadministracion con rosuvastatina. Sin embargo, al igual que otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, la coadministracion de rosuvastatina y warfarina puede dar como resultado un aumento en INR, en comparación con warfarina sola. En pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K se recomienda el monitoreo de INR (International Normalized Rangers; tiempos de coagulación) tanto al incio como al término de la terapia con rosuvastatina o después de un ajuste de la dosis. Ciclosporina: la coadministración de rosuvastatina con ciclosporina dio como resultado cambios no significativos en la concentración plasmática de ciclosporina. Sin embargo, el ABC (o-t) en estado estable de rosuvastatina aumento hasta 7 veces más que lo observado en voluntarios sanos que recibieron la misma dosis. Antiácidos: la dosificación simultánea de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y de magnesio dio como resultado una disminución de aproximadamente el 50% en la concentración plasmática de rosuvastatina. Este efecto disminuyo cuando el antiácido se administró 2 horas, después de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción. Enzimas del citocromo P450: los datos in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no tiene interacciones con el citocromo P450 clínicamente significativas. Otros medicamentos: No hubo interacciones clínicamente significativas con anticonceptivos orales, digoxina o fenofibrato. En estudios clínicos rosuvastatina se coadministró con agentes antihipertensivos, antidiabéticos y terapia de reemplazo hormonal. Estos estudios no produjeron ninguna evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Como con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, se ha observado un aumento relacionado con la dosis en las transaminasas hepáticas y CK en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina. Se han obseNado pruebas de urianalisis anormales en un pequeño número de pacientes que han recibido rosuvastatina y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La proteína detectada fue principalmente de origen tubular. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente al continuar la terapia y no es predecible de enfermedad renal aguda o progresiva.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos revelan riesgos para humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas y toxicidad genética.

Dosis y vía de administración: El rango de dosis es 10-40 mg por vía oral una vez al día. Pudiendo administrarse a cualquier hora del día con o sin alimentos. La dosificación de rosuvastatina debe individualizarse de acuerdo al objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial. Sin embargo, si se requiere, puede hacerse ajuste de la dosis después de 2 semanas. Hipercolesterolemia primaria (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica), dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia aislada:La dosis inicial recomendada es 10 mg una vez al día. Para pacientes con hipercolesterolemia severa) incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica), puede considerarse una dosis inicial de 20 mg. Hipercolesterolemia familiar homocigótica:para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, se recomienda una dosis de 20 mg una vez al día. Uso en niños:la experiencia está limitada a un pequeño número de niños (8 años de edad en adelante) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Uso en ancianos:se aplica el rango recomendado de la dosis. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:el rango recomendado de la dosis se aplica en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Para pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis de rosuvastatina no debe exceder de 10 mg al día. Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se aplica el rango recomendado de dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática severa deben iniciar con rosuvastatina 10 mg. Se ha observado mayor concentración de rosuvastatina en estos pacientes, por lo que se debe valorar cuidadosamente el uso de dosis de rosuvastatina mayores de 10 mg. Terapia concomitante:se ha demostrado que rosuvastatina tiene eficacia aditiva cuando se utiliza en combinación con fenofibrato y niacina. Rosuvastatina puede utilizarse también en combinación con secuestradores de ácidos biliares. Interacciones que requieren ajustes a la dosis:Ciclosporina: se ha observado mayor concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes que la han recibido en forma conjunta con la ciclosporina. Para el rango de dosis de rosuvastatina (10-40 mg) no se recomienda esta combinación. Gemfibrosil:se ha observado mayor concentración plasmática de rosuvastatina en sujetos que la han recibido en forma conjunta con gemfibrosil. Los pacientes que reciben esta combinación deben iniciar la terapia con rosuvastatina 10 mg una vez al día y no deben exceder la dosis de 20 mg una vez al día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En este caso, debe tratarse al paciente de manera sintomática y deben instituirse medidas generales de apoyo según se requiera. Es poco probable que la hemodiálisis sirva como un beneficio.

Presentación(es): Caja con 30, 40, 60 ó 90 tabletas de 5 mg. Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 10 mg. Caja con 10, 20 ó 30 tabletas de 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Puerto Rico por: IPR Pharmaceuticals INC. Carretera 188, Lote 17, San Isidro Industrial Park, Canóvanas, Puerto Rico. Para: Astrazeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, Inglaterra. Importado y acondicionado por: ASTRAZENECA, S.A. de C.V. Super Avenida Lomas Verdes No. 67, Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México. Distribuido por: Representaciones E Investigaciones Médicas, S.A. de C.V. Carretera A Nogales No. 850, La Venta del Astillero, C.P. 45220. Zapopan, Jalisco, México.

Número de registro del medicamento: 333M2006 SSA IV.