WELLBUTRIN

Denominación genérica: Anfebutamona.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: anfebutamona 150 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Sinónimos del nombre genérico: BAN (British Approved Names), bupropión USAN (United States Adopted Names), Clorhidrato de bupropión INN (International Nonpropetary Names), anfebutamona.

Indicaciones terapéuticas: Antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptura de noradrenalina y dopamina. WELLBUTRIN®está indicado para el tratamiento de un amplio rango de síntomas concomitantes de depresión incluyendo ansiedad, agitación, insomnio. Las categorías de enfermedades de depresión en las cuales se ha demostrado la eficacia de WELLBUTRIN®son: depresión asociada con ansiedad. Desórdenes maniacodepresivos. Depresión endógena. Depresión reactiva. Depresión severa y depresión en pacientes que no tienen una adecuada tolerancia o respuesta al tratamiento con antidepresivos tricíclicos. Coadyuvante para suprimir el hábito de tabaquismo.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción:después de la administración oral de WELLBUTRIN®a voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima se alcanzó dentro de las primeras 3 horas. Tres estudios sugieren que la concentración de bupropión puede aumentarse cuando se administra con los alimentos. Cuando se tomó después de los alimentos, la concentración plasmática de bupropión (Cmáx) aumentó un 11%, 16% y 35% en estos tres estudios. El área bajo la curva (ABC) de bupropión, aumentó en un 17%, 17% y 19% en los tres estudios. Bupropión y sus metabolitos exhiben una cinética lineal después de la administración por períodos prolongados de 150 a 300 mg por día. Distribución:el bupropión se distribuye ampliamente con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2.000 l. El bupropión y el hidroxibupropión se fijan, de manera moderada, a las proteínas plasmáticas (84% y 77%, respectivamente). El grado de fijación proteica del metabolito treohidrobupropión es de aproximadamente la mitad del observado con el bupropión. Metabolismo:bupropión es ampliamente metabolizado en los humanos; en el plasma, se han identificado tres metabolitos básicos: hidroxi-bupropión, treo-hidro-bupropión y eritro-hidro-bupropión; posiblemente de importancia clínica ya que las concentraciones plasmáticas de estos son tan altas o mayores que las de bupropión. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión y treohidrobupropión se alcanzan cerca de 6 horas después de la administración de una dosis única de WELLBUTRIN®. No se pueden medir los niveles de eritrohidrobupropión en el plasma después de administrar una dosis única de WELLBUTRIN®. A su vez, los metabolitos activos se metabolizan a metabolitos inactivos, los cuales se excretan en la orina. Los estudios in vitroindican que el bupropión se metaboliza a su metabolito activo principal, el hidroxibupropión, a través de la isoenzima CYP2B6, principalmente, mientras que los citocromos P450no están implicados en la formación de treohidrobupropión (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Tanto el bupropión como el hidroxibupropión son inhibidores competitivos, relativamente débiles, de la isoenzima CYP2D6 con Kivalores de 21 y 13.3 mM, respectivamente. En voluntarios humanos identificados como amplios metabolizadores de la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de bupropión y desipramina ocasionó aumentos de 2 y 5 veces en la Cmáxy el ABC de desipramina, respectivamente. Este efecto estuvo presente por cuando menos siete días después de la última dosis de bupropión. Puesto que el bupropión no se metaboliza por la vía de la CYP2D6, no se pronostica que la desipramina afecte la farmacocinética del bupropión. Se recomienda tener precaución al administrar WELLBUTRIN®con sustratos para la vía CYP2D6 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se ha demostrado que el bupropión induce su propio metabolismo en animales después de llevar a cabo una administración casi crónica. En los humanos, no hay indicios de inducción enzimática del bupropión o hidroxibupropión en pacientes o voluntarios que recibieron las dosis recomendadas de bupropión durante 10 a 45 días. En un estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 100 mg dos veces al día, redujo el ABC y la Cmáxdel bupropión en 22 y 21% respectivamente. El ABC y la Cmáxde los metabolitos del bupropión experimentaron un decremento de 0 a 44%. En un segundo estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día, redujo el ABC y la Cmáxdel bupropión en 66 y 62% respectivamente. El ABC y la Cmáxde los metabolitos del bupropión experimentaron un decremento de 41 a 78%. En otro estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir 2 veces al día, redujo el ABC y la Cmáxde bupropión en 57%. El ABC y la Cmáxdel hidroxibupropión disminuyeron 50 y 31%. Eliminación:después de la administración oral de 200 mg de 14C-Bupropión, se recuperó el 87% y 10% de la dosis radioactiva en la orina y heces respectivamente. El 0,5% de la dosis administrada fue eliminada sin cambios, un hallazgo congruente con el amplio metabolismo de la anfebutamona (bupropión). Menos del 10% de esta dosis de 14C fue cuantificada en la orina como metabolitos activos. La depuración media aparente, posterior a la administración oral de bupropión, es de aproximadamente 200 l/h y el promedio de la vida media de eliminación de bupropión es de aproximadamente 20 horas. La vida media de eliminación del hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas, y su área bajo la curva de tiempo frente a concentración plasmática de fármaco (ABC), en estado estacionario, es de aproximadamente 17 veces la del bupropión. Las vidas medias de eliminación del treohidrobupropión y el eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente) y los valores del ABC en estado estacionario son 8 y 1,6 veces mayores que los del bupropión, respectivamente. El estado estacionario para el bupropión y sus metabolitos se alcanza en 8 días. Pacientes con insuficiencia renal:La eliminación de bupropión y sus principales metabolitos puede verse afectada por una reducción en la función renal (ver Precauciones generales). En sujetos con insuficiencia renal moderada a severa o en etapa terminal, se observó un incremento en el nivel de exposición al bupropión y/o sus metabolitos. Pacientes con insuficiencia hepática:la farmacocinética del bupropión y sus metabolitos activos no fue estadística y significativamente diferente en los pacientes con cirrosis de grado leve a moderado, en comparación con voluntarios sanos, aunque se observó una mayor variabilidad entre los pacientes individuales. En los pacientes con cirrosis hepática severa, la Cmáxy el ABC del bupropión aumentaron sustancialmente (diferencia media aproximada de 70% y 3 veces, respectivamente) y tuvieron una mayor variabilidad, al compararse con los valores obtenidos en voluntarios sanos; la vida media promedio también fue más prolongada (aproximadamente 40%). Para los metabolitos, la Cmáxmedia fue más baja (aproximadamente 30 a 70%), el ABC media tendió a ser más alta (aproximadamente 30 a 50%), el Tmáxmediano fue tardío (aproximadamente 20 h), y las vidas medias promedio fueron más prolongadas (aproximadamente 2 a 4 veces) que en voluntarios sanos (ver Precauciones generales). Pacientes de edad avanzada:los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes de edad avanzada han mostrado resultados variables. Un estudio realizado con dosis únicas demostró que la farmacocinética del bupropión y sus metabolitos, observada en pacientes de edad avanzada, no difiere de la que exhiben los adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético, realizado con dosis tanto únicas como múltiples, sugirió que existe la posibilidad de que en los pacientes de edad avanzada ocurra una acumulación de bupropión y sus metabolitos a un mayor grado. La experiencia clínica existente no ha identificado alguna diferencia en la tolerabilidad exhibida entre ancianos y pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir que los pacientes mayores experimenten una mayor sensibilidad. Estudios clínicos:la formulación WELLBUTRIN®es bioequivalente al bupropión de liberación inmediata bajo condiciones estables. En dos pruebas controladas con placebo, de 8 semanas de duración y realizadas en pacientes adultos ambulatorios, se ha demostrado la eficacia de WELLBUTRIN®en el tratamiento de la depresión. En la primera prueba con dosis fijas, WELLBUTRIN®, administrado a dosis de 150 mg/día y 300 mg/día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D (escala de Hamilton para depresión), la puntuación de severidad de CGI, y la puntuación de mejoría de CGI. En el segundo estudio con dosis flexibles, WELLBUTRIN®, administrado a una dosis de 50-150 mg una vez al día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D, MADRS y en las puntuaciones de severidad y mejoría de CGI; además, WELLBUTRIN®, administrado a una dosis de 50-150 mg dos veces al día, se aproximó a puntuaciones estadísticamente significativas en las cuatro escalas de depresión. En las pruebas controladas de hasta 16 semanas de duración, y realizadas en pacientes ambulatorios, también se demostró que WELLBUTRIN®posee una eficacia antidepresiva similar a la de los ISRSs sertralina, fluoxetina, y paroxetina. El primer estudio consistió en un estudio controlado de 16 semanas de duración, realizado en pacientes adultos ambulatorios, en el cual se comparó WELLBUTRIN®, administrado a dosis de 150-300 mg/día, con sertralina, a 50-200 mg/día. Este fue seguido por 2 estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó WELLBUTRIN®(150-400 mg/día) y la sertralina (50-200 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; dos estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó WELLBUTRIN®(150-400 mg/día) y la fluoxetina (20-60 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; y una prueba controlada, de 6 semanas de duración, en la que se comparó WELLBUTRIN®(100-300 mg/día) y paroxetina (10-40 mg/día) en pacientes ambulatorios de edad avanzada. En todos los estudios, WELLBUTRIN®y el ISRS mostraron eficacias similares en el tratamiento de la depresión, según las puntuaciones totales de la HAM-D y en las puntuaciones de mejoría y severidad de CGI. La incidencia de casos de disfunción sexual (con base en el criterio del DSM-IV y evaluada a través de entrevistas dirigidas por un investigador) fue significativamente mayor con los ISRS fluoxetina y sertralina que con el bupropión. Además, se asoció al bupropión con una menor incidencia de sedación a lo largo de todos los estudios realizados con ISRS. En un estudio a largo plazo (52 semanas) para la prevención de recidivas, realizado en pacientes adultos ambulatorios, se estableció la eficacia de WELLBUTRIN®en la prevención de recidivas de depresión. Los pacientes que respondieron al tratamiento abierto, de 8 semanas de duración, con 300 mg/día de WELLBUTRIN®, fueron distribuidos al azar para recibir su misma dosis de WELLBUTRIN®o placebo. Los pacientes que continuaron bajo tratamiento con WELLBUTRIN®experimentaron tasas de recidiva significativamente inferiores, durante las 44 semanas posteriores, en comparación con las experimentadas por los pacientes que recibieron placebo. El bupropión fue bien tolerado durante la terapia a largo plazo, no se presentaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, a partir de la línea basal, y hubo pequeñas pérdidas de peso medio que aumentaron al elevarse el peso corporal de la línea basal. En el estudio ZYB40014, los sujetos exhibieron por lo menos alguno de los siguientes trastornos, ya sea con o sin hipertensión controlada: historial de infarto de miocardio, historial de intervención quirúrgica cardíaca, angina de pecho, insuficiencia venosa periférica o insuficiencia cardíaca congestiva clase I o II. Aunque estos pacientes eran de mayor edad, menos saludables y habían fumado más cigarrillos a lo largo de su vida, la eficacia del bupropión de liberación prolongada en estos pacientes médicamente deficientes fue muy similar a la que se observó en estudios previos con bupropión de liberación prolongada, realizados en toda la población que padece tabaquismo. En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, controlado con placebo y realizado con bupropión en adultos fumadores hospitalizados, los cuales padecían enfermedad cardiovascular aguda, el bupropión mejoró las tasas de antitabaquismo a corto plazo, mas no a largo plazo, de una manera más eficiente que los programas de asistencia psicológica por sí solos. Aparentemente, el bupropión fue bien tolerado durante el período de tratamiento en pacientes fumadores hospitalizados con enfermedad cardiovascular aguda. En un estudio realizado en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente significativos en el intervalo QTcF al administrar tabletas de bupropión de liberación prolongada (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de dosificación hasta alcanzar el estado estacionario. Farmacodinamia:el bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina), el cual exhibe un mínimo efecto en la recaptación de indolaminas (serotonina) y no inhibe la monoaminooxidasa. Como se desconoce el mecanismo de acción del bupropión, al igual que el de otros antidepresivos, se supone que su acción es mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

Contraindicaciones: El uso de WELLBUTRIN®está contraindicado en pacientes con: antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula. Trastornos convulsivos: no debe administrarse a pacientes que actualmente se encuentren bajo tratamiento con cualquier medicamento que contenga bupropión, ya que la incidencia de las convulsiones depende de la dosis. Diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, ya que en esta población de pacientes se observó una mayor incidencia de casos de convulsiones cuando se administró una formulación de bupropión de liberación inmediata. Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): deberá transcurrir un período mínimo de 14 días entre la suspensión de los IMAOs y el inicio de WELLBUTRIN®. En los pacientes sometidos a una suspensión abrupta de alcohol o sedantes.

Precauciones generales: Convulsiones: no se debe exceder la dosis recomendada de WELLBUTRIN®, ya que el riesgo de sufrir convulsiones se asocia con la dosificación de bupropión. La incidencia de los casos de convulsiones asociados con WELLBUTRIN®, a dosis de hasta 300 mg/día es de aproximadamente 0.1 %. El riesgo de que se presenten convulsiones al usar bupropión parece asociarse fuertemente con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por tanto, WELLBUTRIN®debe administrarse con extrema precaución en pacientes con uno o más factores de predisposición a un bajo umbral de convulsiones. Estos incluyen: historial de traumatismos en la cabeza, tumores en el sistema nervioso central (SNC). Historial de convulsiones. Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe disminuyen el umbral de convulsiones. Además, debe tenerse precaución en aquellas circunstancias clínicas asociadas con un aumento en el riesgo de convulsiones. Estas incluyen: uso excesivo de alcohol o sedantes (ver Contraindicaciones), diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y el uso de estimulantes o productos anoréxicos. Se debe suspender la terapia con WELLBUTRIN®, y no volverse a iniciar, en aquellos pacientes que experimenten alguna convulsión durante el tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad: La terapia con WELLBUTRIN®debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Los médicos deben estar conscientes de que los síntomas pueden persistir aún después de suspender la terapia con bupropión. Además, debe proporcionarse un tratamiento clínico, según sea el caso. Insuficiencia hepática: el bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente. En comparación con voluntarios sanos, los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética del bupropión, pero hubo una mayor variabilidad de los niveles plasmáticos de bupropión entre los pacientes individuales. Por tanto,WELLBUTRIN®debe emplearse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática y, asimismo, deberá considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación en los pacientes con cirrosis hepática de grado leve a moderado (ver Dosis y vía de administración y farmacocinética). WELLBUTRIN®debe emplearse con extrema precaución en los pacientes con cirrosis hepática severa. Es necesario reducir la frecuencia de dosificación en estos pacientes, ya que experimentan un aumento sustancial en los niveles máximos de bupropión, por lo que es probable que haya lugar a una mayor acumulación en estos pacientes (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia). Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes con insuficiencia hepática, con el fin de determinar posibles efectos adversos (p. ej., insomnio, boca seca, convulsiones) que podrían indicar niveles elevados del fármaco o metabolitos. Insuficiencia renal: el bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente y se excretan por la vía renal. Por tanto, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal debe iniciarse a una dosificación y/o frecuencia reducidas, ya que es posible que el bupropión y sus metabolitos se acumulen en estos pacientes a un grado mayor de lo normal (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de determinar posibles efectos adversos (p. ej., insomnio, boca seca, convulsiones), que podrían indicar niveles elevados del fármaco o de sus metabolitos. Pacientes de edad avanzada: la experiencia clínica existente con bupropión no ha identificado diferencia alguna entre la tolerabilidad exhibida por los pacientes de edad avanzada y los demás pacientes adultos. Sin embargo, no es posible descartar una mayor sensibilidad al bupropión en algunos individuos de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de experimentar una reducción en la función renal, por lo que es posible que se requiera reducir la frecuencia y/o dosis (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Niños y adolescentes < 18 años de edad: en niños y adolescentes que padecen trastorno depresivo grave, así como otros trastornos psiquiátricos, el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de incidencia de comportamiento y pensamientos suicidas. Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos: es posible que los pacientes deprimidos experimenten un agravamiento de sus síntomas depresivos, o ideación y comportamiento suicida (tendencias suicidas), o ambas cosas, independientemente de si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido a que es posible que los pacientes no muestren alguna mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, deben ser vigilados estrechamente con el fin de determinar agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento, o al momento de realizar cambios en la dosificación, ya sean aumentos o decrementos. La experiencia clínica general existente con todas las terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Además, en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo en los que se usaron antidepresivos administrados a pacientes adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, se demostró un incremento en el riesgo de desarrollar comportamientos y pensamientos suicidas asociados con el uso de antidepresivos en comparación con placebo, en pacientes menores de 25 años de edad. Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) que es necesario establecer una vigilancia para determinar cualquier agravamiento de sus trastornos (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida o pensamientos de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Es preciso reconocer que la aparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos podría relacionarse con el estado de la enfermedad subyacente, o con la terapia medicamentosa (ver más adelante Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno maníaco y bipolar; Reacciones secundarias y adversas). Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo una posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluye el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de aparición abrupta, o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente. Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno maníaco y bipolar. Han surgido comunicaciones de síntomas neuropsiquiátricos (ver Reacciones secundarias y adversas). En particular, se ha observado una sintomatología psicótica y maníaca, principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Además, existe la posibilidad de que los pacientes experimenten un episodio depresivo de mayor grado como presentación inicial del trastorno bipolar. Es de consenso general (aunque no se estableció en las pruebas controladas) que al tratar un episodio de este tipo con un agente antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de precipitación de algún episodio mixto/maníaco en los pacientes en riesgo de padecer trastorno bipolar. La limitada información clínica existente sobre el uso de bupropión en combinación con tranquilizantes, en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, sugiere una tasa reducida de cambio a estado maníaco. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, deben realizarse pruebas adecuadas de detección en los pacientes, con el fin de determinar si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo un historial familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Enfermedad cardiovascular. Existe poca experiencia clínica sobre el uso de bupropión para tratar la depresión en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se debe tener cuidado al emplear WELLBUTRIN®en estos pacientes. Sin embargo, el bupropión fue generalmente bien tolerado en estudios de antitabaquismo realizados en pacientes con enfermedades cardiovasculares isquémicas. Tensión arterial: en un estudio realizado en sujetos no deprimidos (incluyendo tanto fumadores como no fumadores), que padecían hipertensión en Etapa I sin tratamiento, el bupropión no produjo algún efecto estadísticamente significativo en la tensión arterial. Sin embargo, se han recibido comunicaciones espontáneas de aumentos (en ocasiones severos) en la tensión arterial (ver Reacciones secundarias y adversas); además, es posible que el uso concomitante de bupropión y algún sistema transdérmico de nicotina ocasione elevaciones en la tensión arterial (ver Interacciones). Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria:al igual que otros fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC), es posible que el bupropión afecte la capacidad de desempeñar tareas que requieren juicio o habilidades psicomotoras y cognoscitivas. Por tanto, los pacientes deberán tener cuidado antes de conducir o utilizar maquinaria, hasta que estén razonablemente seguros que la formulación WELLBUTRIN®en tabletas no los afecta de manera adversa en su desempeño.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:no se cuenta con información clínica respecto al uso seguro de WELLBUTRIN®en mujeres embarazadas. La administración de bupropión durante el embarazo sólo debe considerarse si los beneficios esperados exceden los riesgos potenciales. En un estudio retrospectivo, realizado en una base de datos de atención asistida (n=7.005 lactantes), no se observó una mayor proporción de malformaciones congénitas (2,3%) o cardiovasculares (1,1%), asociadas con la exposición al bupropión durante el primer trimestre de embarazo (n=1.213 lactantes), en comparación con el uso de otros antidepresivos durante el primer trimestre (n=4.743 lactantes: 2,3% y 1,1% para malformaciones congénitas y cardiovasculares, respectivamente), o con el uso de bupropión fuera del primer trimestre (n=1.049 lactantes: 2,2% y 1,0%, respectivamente). La evaluación de estudios realizados en animales experimentales no indica que existan efectos perjudiciales, directos o indirectos, relacionados con el desarrollo del embrión o feto, el periodo de gestación y el desarrollo perinatal y posnatal. Un estudio de fertilidad realizado en ratas no mostró indicios de disfunción en la fertilidad. Lactancia:Debido a que el bupropión y sus metabolitos se excretan en la leche materna, no se recomienda la alimentación al seno materno durante el tratamiento con WELLBUTRIN®. El uso de WELLBUTRIN®durante el embarazo y la lactancia quedan bajo la responsabilidad del médico tratante.

Reacciones secundarias y adversas: La siguiente lista proporciona información sobre los efectos adversos, clasificados por órganos y sistemas que se identificaron a partir de la experiencia clínica. Los efectos adversos se clasifican bajo títulos de frecuencia de incidencia, haciendo uso de la siguiente convención; muy común (≥1/10); común (≥1/100, < 1/10); no común (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000), muy raro ( < 1/10.000). Trastornos del sistema inmunitario*: comunes: reacciones de hipersensibilidad como urticaria. Muy Raros: reacciones de hipersensibilidad de grado más severo, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmo y choque anafiláctico. También se ha comunicado artralgia, mialgia y fiebre, en asociación con exantema y otros síntomas que sugieren la existencia de hipersensibilidad retardada. Estos síntomas podrían asemejarse a los de la enfermedad del suero. *Véase también "Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo". Trastornos metabólicos y nutricionales: común: anorexia. No común: pérdida de peso. Muy raros: trastornos en las concentraciones glucemicas. Trastornos psiquiátricos: muy común: insomnio. Comunes: agitación, ansiedad. No comunes: depresión, confusión. Muy raros: agresión, hostilidad, irritabilidad, inquietud, alucinaciones, sueños anormales, despersonalización, delirios, ideación paranoide. Trastornos del sistema nervioso: muy común: cefalea. Comunes: temblores, mareos, disgeusia. No común: trastorno de la concentración. Raros: convulsiones (ver Precauciones generales). Muy raros: distonía, ataxia, parkinsonismo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, parestesia, síncope. Trastornos oculares: común: trastorno visual. Trastornos auditivos y laberínticos: comunes: acúfenos. Trastornos cardíacos: no común: taquicardia. Muy raros: palpitaciones. Trastornos vasculares: comunes: aumentos en la tensión arterial (en ocasiones severos), rubefacción. Muy raros: vasodilatación, hipotensión ortostática. Trastornos gastrointestinales: muy comunes: boca seca, trastornos gastrointestinales incluyendo náuseas y vómito. Comunes: dolor abdominal, estreñimiento. Trastornos hepatobiliares: muy raros: aumentos en la concentración de enzimas hepáticas, ictericia, hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*: comunes: exantema, prurito, sudoración. Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. * Véase también "Trastornos del sistema inmunitario". Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy raros: tics nerviosos. Trastornos renales y urinarios: muy raros: polaquiuria y/o retención urinaria. Trastornos generales y en el sitio de administración: comunes: fiebre, dolor torácico, astenia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La anfebutamona (bupropión) es metabolizado a hidroxi-anfebutamona (hidroxi-bupropión) (principal metabolito activo) por el citocromo P450, isoenzima 2B6 (CYP2B6). Por lo tanto, existe la posibilidad de interacción farmacológica entre anfebutamona (bupropión) y fármacos que afecten la isoenzima CYP2B6, por ejemplo: orfenadrina, ciclofosfamida, ifosfamida, ticlopidina, clopidogrel. Aunque el bupropión no se metaboliza a través de la isoenzima CYP2D6, los estudios in vitrorealizados en el P450 humano demostraron que el bupropión y el hidroxibupropión son inhibidores de la vía CYP2D6. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, la administración de bupropión aumentó los niveles plasmáticos de desipramina. Este efecto tuvo una duración de cuando menos 7 días después de administrar la última dosis de bupropión. Por lo tanto, al iniciarse una terapia concomitante con compuestos que se metabolizan por la isoenzima CYP2D6 (como ciertos b-bloqueadores, antiarrítmicos, antipsicóticos, inhibidores de la recaptura de serotonina), debe iniciarse con la dosis más baja del intervalo de dosificación de la medicación concomitante. Si se adiciona WELLBUTRIN®al régimen de tratamiento de un paciente que ya está recibiendo algún medicamento metabolizado por la isoenzima CYP2D6, deberá considerarse la necesidad de reducir la dosificación del medicamento original, especialmente de aquellos medicamentos concomitantes con un índice terapéutico estrecho (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Aunque el citalopram no se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP2D6, en un estudio el bupropión aumentó la Cmáxy el ABC del citalopram en un 30% y 40%, respectivamente. Debido al amplio metabolismo del bupropión, es posible que la administración concomitante con otros fármacos inductores (p. ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) o inhibidores metabólicos, afecten su actividad clínica. En una serie de estudios realizados en voluntarios sanos, la administración de ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o 100 mg de ritonavir más 400 mg de lopinavir dos veces al día, redujo el nivel de exposición al bupropión y sus metabolitos principales de una manera proporcional a la dosis, en aproximadamente 20 a 80%. Se cree que este efecto se debe a la inducción del metabolismo del bupropión. Los pacientes que reciben tratamiento con ritonavir podrían requerir mayores dosis de bupropión, pero no se deberá exceder la dosis máxima recomendada de bupropión. Experiencia clínica limitada sugiere una mayor incidencia de eventos adversos neuropsiquiátricos en pacientes que recibieron la administración concomitante de anfebutamona (bupropión) con levodopa o amantadina. Por lo tanto, se debe tener precaución en estos casos. La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de la lamotrigina, administrada a dosis únicas en 12 sujetos. Además, sólo aumentó ligeramente el ABC del glucurónido de lamotrigina. Aunque los datos clínicos no identifican alguna interacción farmacocinética entre el bupropión y el alcohol, ha habido comunicaciones poco comunes de efectos adversos neuropsiquiátricos o reducción de la tolerancia al alcohol en pacientes que beben alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN®. Debe minimizarse o evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN®. Existe la posibilidad de que el uso concomitante de WELLBUTRIN®y de un sistema transdérmico de nicotina (NTS) pueda ocasionar un aumento en la presión arterial. Los estudios sugieren que la concentración de bupropión puede aumentarse cuando se administra con los alimentos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Alteraciones en los resultados de laboratorio: Se han reportado anemia, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatia y pancitopenia; se desconoce la relación causal con el uso de anfebutamona (bupropión).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios en animales de experimentación no revelan daño directo ni indirecto relacionado al desarrollo del feto, ni al desarrollo peri y postnatal. Estudios en ratas, relacionados a la fertilidad, no revelaron efectos dañinos. Sin embargo, debido a que los estudios en animales no siempre revelan lo que sucede en el humano, la administración de WELLBUTRIN® deberá ser solamente considerada si el beneficio es mayor que el riesgo potencial.

Dosis y vías de administración: Vía de administración:oral. No se recomienda partir o triturar la tableta, ya que esto podría incrementar el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos, incluyendo convulsiones. La tableta debe ser deglutida en forma completa. Los estudios sugieren que la concentración de bupropión puede aumentarse cuando se administra con los alimentos (ver Farmacocinética). Adultos:la dosis única máxima de WELLBUTRIN®consiste en 150 mg. WELLBUTRIN®en tabletas debe tomarse dos veces al día, con un intervalo de cuando menos 8 horas entre dosis sucesivas. El insomnio es un efecto adverso muy común que por lo general es transitorio. El insomnio puede reducirse si se evita la dosificación a la hora de acostarse (siempre y cuando haya un intervalo de cuando menos 8 horas entre las dosis) o, si se indica clínicamente, reduciendo la dosificación. Tratamiento inicial:150 mg dosis única diaria, de preferencia administrada por la mañana. Pacientes que no responden en forma adecuada a la dosis indicada pueden beneficiarse con incrementos en la dosis hasta un máximo de 300 mg/día, administrados como 150 mg dos veces al día. Se ha observado que la acción inicial resultante de la administración de bupropión tiene lugar 14 días después de iniciar la terapia. Como ocurre con todos los antidepresivos, es posible que el efecto antidepresivo total de la formulación WELLBUTRIN®no sea evidente sino hasta que hayan transcurrido varias semanas de tratamiento. Terapia de mantenimiento:es de consenso general que los pacientes que presentan episodios agudos de depresión requieren 6 meses, o más, de tratamiento con fármacos antidepresivos. Se demostró que el bupropión (300 mg/día) es eficaz al administrarse durante un tratamiento a largo plazo (hasta 1 año). Niños y adolescentes:la seguridad y eficacia de WELLBUTRIN®en esta población no han sido establecidas (ver Precauciones generales). Uso en pacientes de edad avanzada:no es posible descartar la posibilidad de que algunos individuos de edad avanzada experimenten una mayor sensibilidad al bupropión, por lo cual se podría requerir una reducción en la frecuencia y/o la dosis (véase Precauciones generales). Pacientes con Insuficiencia hepática:WELLBUTRIN®debe emplearse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada experimentan una mayor variabilidad en la farmacocinética, debe considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación (véase Precauciones generales). WELLBUTRIN®debe ser prescrito con precaución extrema en pacientes con cirrosis hepática severa. La dosis no debe exceder 150 mg en días alternos (ver Precauciones generales). Uso en pacientes con insuficiencia renal:el tratamiento en estos pacientes debe iniciarse a una frecuencia y/o una dosis reducidas, ya que el bupropión y sus metabolitos podrían acumularse en esos pacientes a un grado mayor de lo normal (véase Precauciones generales).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosificación se ha manifestado con síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de la conciencia y cambios en el ECG, como trastornos de la conducción (incluyendo prolongación del intervalo QRS) o arritmias. Se han reportado casos de ingestión aguda de WELLBUTRIN®en dosis diez veces superior a la dosis terapéutica máxima. En caso de sobredosificación, el paciente deberá hospitalizarse y proporcionársele una terapia de soporte apropiada. Se debe vigilar el ECG y los signos vitales. Asegúrese que el flujo de aire, la oxigenación y la ventilación sean adecuados. Se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce un antídoto específico para la anfebutamona (bupropión). El tratamiento ulterior deberá ser el indicado por el médico o el recomendado por algún centro de toxicología, cuando esté disponible.

Presentación(es): Caja de cartón con 15 y 30 tabletas en blíster con 150 mg.

Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25° C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithKline México S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 354M98 SSA IV

Clave de IPPA: IEAR-083300415D0116/RM2008