TYKERB

Denominación genérica: Lapatinib.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: ditosilato monohidratado de lapatinib equivalente a 250 mg de lapatinib. Excipientes cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: TYKERB®(lapatinib) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastático. Debe coadministrarse con capecitabina a pacientes cuyos tumores sobre-expresan la proteína HER2+/neu (ErbB2+) y que han recibido tratamiento previo incluyendo trastuzumab.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción: la absorción posterior a la administración oral de lapatinib es incompleta y variable (con un coeficiente de variación de aproximadamente 50 a 100% en el ABC). Las concentraciones séricas se hacen presentes una vez que transcurre un lapso de tiempo mediano de 0,25 horas (intervalo de 0 a 1,5 horas). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de lapatinib se alcanzan aproximadamente 4 horas después de su administración. La dosis diaria de 1.250 mg produce valores geométricos promedio de Cmáxen estado estacionario (intervalo de confianza del 95%) de 2,43 (1,57 a 3,77) mg/ml, así como valores del área bajo la curva (ABC) de 36,2 (23,4 a 56) mg*hr/ml. La exposición sistémica al lapatinib es mayor cuando el fármaco se administra junto con alimentos. Los valores de ABC del lapatinib fueron aproximadamente 3 y 4 veces mayores (Cmáxaproximadamente 2,5 y 3 veces mayor), cuando el fármaco se administró con una comida baja en grasa (5% de grasa [500 calorías]) o con una comida alta en grasa (50% de grasa [1.000 calorías]), respectivamente. Distribución: el lapatinib exhibe un alto grado de fijación proteínico (superior al 99%) a la albúmina y a la alfa-1-glucoproteína ácida. Los estudios realizados in vitroindican que el lapatinib es un sustrato de los transportadores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés; ABCG1) y la p-glucoproteína (ABCB1). También se ha demostrado in vitroque el lapatinib inhibe estos transportadores de salida, así como el transportador de captación hepática OATP 1B1, a concentraciones clínicamente importantes (los valores de CI50fueron menores o iguales a 2,3 mg/ml). Se desconoce la importancia clínica de estos efectos en el perfil farmacocinético de otros fármacos, o en la actividad farmacológica de otros agentes anticancerígenos. Metabolismo: el lapatinib experimenta un extenso metabolismo, el cual tiene lugar primariamente a través de CYP3A4 y CYP3A5, con una contribución menor de las enzimas CYP2C19 y CYP2C8 hacia una variedad de metabolitos oxidados, de los cuales ninguno representa más del 14% de la dosis recuperada en las heces, ni más del 10% de la concentración plasmática de lapatinib. A concentraciones clínicamente importantes, el lapatinib inhibe las enzimas CYP3A (Ki de 0,6 a 2,3 mg/ml) y CYP2C8 (0,3 mg/ml) in vitro. En los microsomas hepáticos humanos, el lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, ni las enzimas UGT (los valores in vitrode CI50fueron mayores o iguales a 6,9 mg/ml). En voluntarios sanos que recibieron ketoconazol, un inhibidor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 200 mg administrados dos veces al día durante 7 días, la exposición sistémica al lapatinib aumentó 3,6 veces, mientras la vida media aumentó 1,7 veces. En voluntarios sanos que recibieron carbamazepina, un inductor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 100 mg administrados dos veces al día durante 3 días y 200 mg administrados dos veces al día durante 17 días, la exposición sistémica al lapatinib disminuyó aproximadamente un 72%. Eliminación: la vida media del lapatinib, cuantificada después de administrar dosis únicas, aumentó de manera proporcional con los incrementos de las dosis. Sin embargo, la dosis diaria de lapatinib permite alcanzar el estado estacionario o de equilibrio en un lapso de 6 a 7 días, lo cual indica que la vida media eficaz es de 24 horas. El lapatinib se elimina principalmente por metabolismo de CYP3A4/5. La ruta primaria de eliminación del lapatinib y sus metabolitos son las heces, donde menos del 2% de la dosis (como lapatinib y metabolitos) se excreta en la orina. La porción de la dosis de lapatinib que se recupera en las heces representa una mediana de 27% (intervalo de 3 a 67%) de una dosis oral. Poblaciones de pacientes especiales: insuficiencia renal: no se han realizado estudios específicos para evaluar el perfil farmacocinético del lapatinib en pacientes que padecen insuficiencia renal, ni en pacientes sometidas a hemodiálisis. Sin embargo, es improbable que la presencia de insuficiencia renal afecte el perfil farmacocinético del lapatinib, debido a que menos del 2% de una dosis administrada se elimina por la vía renal (como lapatinib inalterado y metabolitos). Insuficiencia hepática: se examinó el perfil farmacocinético del lapatinib en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (n = 8) o severo (n = 4) (puntuación de Child-Pugh de 7-9, o más de 9, respectivamente), y en 8 sujetos control sanos. Después de administrar una dosis oral única de 100 mg, la exposición sistémica (ABC) al lapatinib aumentó aproximadamente 56% y 85%, en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado y severo, respectivamente. Se deberá proceder con precaución al administrar lapatinib a pacientes que padezcan insuficiencia hepática (ver Dosis y vía administración y Precauciones generales). Estudios clínicos: en un estudio aleatorio de fase III, se evaluó la seguridad y la eficacia de TYKERB®(lapatinib), administrado en combinación con capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama. Las pacientes elegibles para participar en el estudio tenían el diagnóstico de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, que sobre-expresaban la proteína HER2+/neu (ErbB2+), y que habían progresado después de tratamiento previo que incluyó taxanos, antraciclinas y trastuzumab. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®(lapatinib), se evaluó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en todas las pacientes (utilizando un ecocardiograma o Multiple Gated Acquisition scan (MUGA) para garantizar que la FEVI basal se encontrara dentro de los límites institucionales normales. En los estudios clínicos, durante todo el tratamiento con lapatinib, se vigiló la FEVI a intervalos de aproximadamente, cada 8 semanas para garantizar que no disminuyera por debajo del límite institucional inferior normal. La mayoría de las disminuciones en la FEVI (superiores al 60%) se produjeron durante las primeras nueve semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo. Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir ya sea 1.250 mg de TYKERB®(lapatinib), administrados una vez al día (de manera continua), más capecitabina (2.000 mg/m2/día, los días 1-14, cada 21 días), o bien, para recibir una monoterapia con capecitabina (2.500 mg/m2/día, los días 1-14, cada 21 días). El objetivo primario de valoración fue el tiempo hasta la progresión (TTP); los resultados están basados en la revisión llevada a cabo por una comisión o panel de revisión independiente. El estudio fue detenido o suspendido, basado en los resultados de un análisis interino previamente especificado que demostró una mejoría en el TTP (reducción del 51% en el riesgo de desarrollar progresión) para las pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con TYKERB®(lapatinib) más capecitabina.

Cuando se administró en combinación con capecitabina, TYKERB®(lapatinib) prolongó significativamente la sobrevida libre de progresión, en comparación con la capecitabina administrada como monoterapia. Al momento de realizar el análisis interino, la información de la sobrevida no era lo suficientemente sólida para detectar alguna diferencia en la sobrevida global entre los grupos de tratamiento: 36 sujetos (22%) del grupo que recibió tratamiento con TYKERB®(lapatinib) + capecitabina, y 35 sujetos (22%) del grupo que recibió monoterapia con capecitabina, habían fallecido. En el grupo que recibió la terapia de combinación, hubo 4 progresiones en el sistema nervioso central, en comparación con las 11 progresiones observadas en el grupo que recibió la monoterapia con capecitabina. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Farmacodinamia: mecanismo de acción: el lapatinib es un nuevo inhibidor de la 4-anilinoquinazolina cinasa, con un mecanismo único de acción, ya que es un potente inhibidor selectivo y reversible de los dominios intracelulares de tirosina cinasa, tanto de los receptores EGFR (ErbB1) como del gen HER2+/neu (ErbB2+) (valores Kiappestimados de 3nM y 13nM, respectivamente), con una velocidad lenta de disociación de estos receptores (vida media mayor o igual a 300 minutos). Se descubrió que esta velocidad de disociación es menor que la de los otros inhibidores de 4-anilinoquinazolina cinasa estudiados. El lapatinib inhibe el crecimiento celular tumoral dirigido por ErbB, tanto in vitrocomo en diversos modelos animales. Además de su actividad como agente único, se demostró un efecto aditivo en un estudio realizado in vitro, en el cual se utilizó la combinación de lapatinib y 5-FU (el metabolito activo de la capecitabina) en las cuatro líneas celulares tumorales analizadas. Se desconoce el significado clínico de esta información obtenida in vitro. En líneas celulares condicionadas con trastuzumab, se evaluaron los efectos inhibidores de crecimiento que ejerce el lapatinib. El lapatinib mantuvo un nivel significativo de actividad contra las líneas celulares de cáncer de mama seleccionadas para un crecimiento a largo plazo en un medio in vitroque contenía trastuzumab. Estos hallazgos sugieren la ausencia de resistencia cruzada entre estos dos agentes dirigidos contra el gen HER2+/neu (ErbB2+).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No emplear durante el embarazo y la lactancia. No administrar simultáneamente con jugo de toronja. Por favor consulte también la información de prescripción de la capecitabina, para conocer la información de seguridad respectiva, para la coadministración con TYKERB®(lapatinib).

Precauciones generales: TYKERB®(lapatinib) ha sido asociado con reportes de disminución en la FEVI (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá proceder con precaución cuando se requiera administrar TYKERB®(lapatinib) a pacientes con condiciones que puedan afectar la función del ventrículo izquierdo. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®(lapatinib), se deberá evaluar la FEVI en todas las pacientes para garantizar que tengan una FEVI basal que se encuentre dentro de los límites institucionales normales. Durante todo el tratamiento con TYKERB®(lapatinib), se deberá seguir evaluando la FEVI para garantizar que no disminuya a un nivel inaceptable (ver Dosis y vía de administración - demora y reducción en la dosis - eventos cardíacos y Estudios clínicos). Ha ocurrido hepatotoxicidad con el uso de lapatinib y ésta raramente podría ser severa. Las pruebas de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) deben monitorizarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente en forma mensual. La dosis de lapatinib debe suspenderse si los cambios en la función hepática son severos y los pacientes no deben ser re-expuestos. La hepatotoxicidad también se ha reportado con otros inhibidores de la tirosincinasa. La terapia con TYKERB®(lapatinib) ha sido asociada con reportes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá vigilar y monitorizar a los pacientes en busca de síntomas pulmonares que sean indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Dosis y vía de administración). Se deberá tener precaución si se prescribe TYKERB®(lapatinib) a pacientes que padezcan insuficiencia hepática de grado moderado o severo (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética - Poblaciones de pacientes especiales). Se ha reportado diarrea, incluyendo casos severos, al administrar TYKERB®(lapatinib) (ver Reacciones secundarias y adversas). Es importante el manejo proactivo de la diarrea con antidiarreicos. Los casos de diarrea severa podrían requerir la administración de líquidos y electrolitos orales o intravenosos, así como la interrupción o suspensión del tratamiento con TYKERB®(lapatinib) (ver Dosis y vía de administración - demora y reducción en la dosis - otras toxicidades). El tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4 debe hacerse con precaución debido al riesgo de aumento o disminución, respectivamente, en la exposición a lapatinib (ver Interacciones). Debe evitarse la co-administración de lapatinib con medicamentos con rangos terapéuticos estrechos que sean substratos de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 (ver Interacciones). No se han realizado estudios para investigar el efecto que ejerce TYKERB®(lapatinib) en la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en el perfil farmacológico de TYKERB®(lapatinib), no es posible predecir efecto perjudicial alguno en dichas actividades. Al momento de considerar la capacidad de la paciente para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades psicomotoras o cognoscitivas, se deberá tener presente su estado clínico y el perfil de eventos adversos de TYKERB®(lapatinib).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Fertilidad: no hay información relevante. Embarazo: no se han realizado estudios adecuados y bien controlados de TYKERB®(lapatinib) en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB®(lapatinib) en el embarazo humano. TYKERB®(lapatinib) deberá administrarse durante el embarazo sólo si los beneficios esperados justifican el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen métodos anticonceptivos adecuados y eviten quedar embarazadas mientras se encuentren recibiendo el tratamiento con TYKERB®(lapatinib). Cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, TYKERB®(lapatinib) no fue teratogénico pero ocasionó anormalidades menores al administrarse a dosis tóxicas para las madres (ver Información no clínica). Lactancia: se desconoce si TYKERB®(lapatinib) se excreta en la leche materna humana. Como muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, y debido al riesgo potencial de eventos adversos ocasionados por TYKERB®(lapatinib) en lactantes cuyas madres reciben este medicamento, se recomienda suspender la lactancia en aquellas mujeres que se encuentren recibiendo algún tratamiento con TYKERB®(lapatinib).

Reacciones secundarias y adversas: Información de los estudios clínicos: la seguridad de TYKERB®(lapatinib) ha sido evaluada en más de 3.000 pacientes, tanto en monoterapia como en otros agentes quimioterapéuticos indicados para diversos tipos de cáncer, incluyendo 164 pacientes que recibieron TYKERB®(lapatinib) en combinación con capecitabina (ver Farmacocinética y farmacodinamia: estudios clínicos). Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: muy común (mayor o igual a 1/10), común (mayor o igual a 1/100 y menor que 1/10), infrecuente o no común (mayor o igual a 1/1.000 y menor que 1/100), rara (mayor o igual a 1/10.000 y menor que 1/1.000) y muy rara (menor que 1/10.000). Las siguientes reacciones adversas se han asociados con TYKERB®(lapatinib): trastornos metabólicos y nutricionales: muy común: anorexia. Trastornos cardíacos: comunes: disminución en la FEVI † (ver Dosis y vía de administración - demora y reducción en la dosis - eventos cardíacos y Precauciones generales). † Se han notificado disminución en la FEVI en aproximadamente 1% de las pacientes, las cuales estaban asintomáticas en más del 90% de los casos. En más del 60% de los casos, las disminuciones en la FEVI se resolvieron o mejoraron al suspender el tratamiento con TYKERB®(lapatinib). Aproximadamente un 0,1% de las pacientes que recibieron monoterapia con TYKERB®(lapatinib) experimentó disminución sintomática en la FEVI. Entre los síntomas observados se incluyen: disnea, insuficiencia cardíaca y palpitaciones. Todos los eventos se resolvieron inmediatamente después de suspender el tratamiento con TYKERB®(lapatinib). Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: infrecuente: enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis. Trastornos gastrointestinales: muy común: diarrea*, la cual puede producir deshidratación ‡ (ver Dosis y vía de administración - demora y reducción en la dosis - otras toxicidades y Precauciones generales). Náuseas. Vómito. ‡ Casi todos los casos de diarrea fueron de grado 1 o 2. Trastornos hepatobiliares: infrecuente: hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy común: exantema* (incluyendo dermatitis acneiforme) (ver Dosis y vía de administración -retraso y reducción en la dosis - otras toxicidades). Comunes: alteraciones en las uñas incluyendo paroniquia. Trastornos del sistema inmune: raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia (ver Contraindicaciones). Trastornos generales y en el sitio de administración: muy común: fatiga. * En general, los casos de diarrea y exantema fueron de grado bajo y no condujeron a la suspensión del tratamiento con TYKERB®(lapatinib). La diarrea exhibe una respuesta óptima al manejo proactivo (ver Precauciones generales). En la mayoría de los casos, los exantemas fueron transitorios. TYKERB®(lapatinib) administrado en combinación con capecitabina. Se ha notificado que los eventos adversos adicionales que se presentan a continuación se encuentran asociados con TYKERB®(lapatinib), administrado en combinación con capecitabina, con una diferencia en la frecuencia de incidencia de más de 5%, en comparación con la frecuencia de incidencia observada con la capecitabina sola. Estas informaciones están basadas en la exposición a esta combinación en 164 pacientes. Trastornos gastrointestinales: muy común: dispepsia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy común: resequedad cutánea. Además, se notificó que los eventos adversos que se presentan a continuación se encuentran asociados con TYKERB®(lapatinib), administrado en combinación con capecitabina, pero se observaron a una frecuencia de incidencia similar a la del grupo que recibió monoterapia con capecitabina. Trastornos gastrointestinales: muy común: estomatitis, constipación, dolor abdominal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy común: eritrodisestesia palmo-plantar. Trastornos generales y en el sitio de administración: muy común: inflamación de mucosas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy comunes: dolor en las extremidades, dolor de espalda. Trastornos del sistema nervioso: común: cefalea. Trastornos psiquiátricos: muy común: insomnio.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El lapatinib se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A (ver Farmacocinética). Por tanto, los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden alterar el perfil farmacocinético del lapatinib. La coadministración de TYKERB®(lapatinib) con inhibidores conocidos de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol o jugo de toronja) debe hacerse con precaución, debiéndose monitorear cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inhibidor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que se estima que una reducción en la dosis de lapatinib a 500 mg/día podrá lograr valores esperados para el área bajo la curva (ABC) de lapatinib en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el potente inhibidor de la CYP3A4. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de la CYP3A4. Si tal inhibidor potente se suspende, debe tomarse un período de lavado (wash out) de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de lapatinib para alcanzar la recomendada. La coadministración de TYKERB®(lapatinib) con inductores conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampina, carbamazapina o fenitoína) deberá realizarse con precaución vigilando cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inductor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que la dosis de TYKERB®(lapatinib) debe aumentarse gradualmente entre 1.250 mg/día y hasta 4.500 mg/día según la tolerabilidad. Se estima que esta dosis podrá lograr los valores esperados para el área bajo la curva (ABC) de TYKERB®(lapatinib) al rango esperado en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el inductor. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben potentes inductores de la CYP3A4. Si tal inductor potente se suspende, la dosis de TYKERB®(lapatinib) debe reducirse aproximadamente 2 semanas para alcanzar la recomendada. In vitro, lapatinib inhibe las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 a concentraciones clínicamente relevantes. Se deberá tener precaución al administrar lapatinib de manera concurrente con medicamentos de rango terapéutico estrecho que sean sustratos de las isoenzimas CYP3A4 o CYP2C8 (véase Precauciones generales y Farmacocinética). El lapatinib es un sustrato de las proteínas transportadoras Ppg, BCRP. Los inhibidores e inductores de estas proteínas pueden alterar la exposición y/o distribución del lapatinib (ver Farmacocinética). El lapatinib inhibe in vitroa las proteínas transportadoras Ppg, BCRP y OATP1B1. La relevancia clínica de este efecto no se ha evaluado. No puede excluirse que lapatinib afectará la farmacocinética de los sustratos de Pgp (P. Ej. Digoxina), BCRP (p.ej. topotecan) y OATP1B1 (p. ej., rosuvastatin) (ver Farmacocinética). La coadministración de TYKERB®(lapatinib) con capecitabina o trastuzumab no alteró significativamente el perfil farmacocinético de estos agentes (ni de los metabolitos de capecitabina) o lapatinib. La biodisponibilidad de lapatinib es afectada por los alimentos (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Aparecen citadas en la sección de Reacciones adversas y secundarias.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se realizaron estudios de TYKERB®(lapatinib) en ratonas y conejas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical hacia el lado izquierdo, costillas cervicales y osificación precoz) en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 120 mg/kg/día (8 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos). En las conejas, TYKERB®(lapatinib) estuvo asociado con toxicidad materna a dosis de 60 y 120 mg/kg/día (8% y 23% de la exposición clínica esperada en los seres humanos, respectivamente) y abortos a dosis de 120 mg/kg/día. La toxicidad materna estuvo asociada con una disminución en los pesos corporales de los fetos, y con variaciones esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se produjo una disminución en la tasa de sobrevida de las crías, entre el nacimiento y el día 21 postnatal, a dosis de 60 mg/kg/día o mayores (5 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos). La dosis más alta que no produjo efecto alguno en este estudio fue de 20 mg/kg/día. En los estudios de carcinogenicidad oral con lapatinib, se han observado severas lesiones cutáneas con las dosis más elevadas, que produjeron exposiciones basadas en el área bajo la curva, de hasta 2 veces en ratones y ratas macho y hasta 15 veces en ratas hembras, comparadas a las dosis de 1.250 mg en humanos una vez al día. No existió evidencia de carcinogenicidad en ratones. En ratas la incidencia de hemangiomas mesentéricos benignos fue más elevada en algunos grupos que en los controles concurrentes, pero estuvo dentro del rango basal. También se reportó un aumento de los infartos renales y necrosis papilar en ratas hembras expuestas 7 y 10 veces a las dosis de 1.250 mg una vez al día. La relevancia de estos hallazgos en el humano es incierta. TYKERB®(lapatinib) no fue clastogénico ni mutagénico en un conjunto de ensayos que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica en hámsteres chinos, el ensayo de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de aberración cromosómica in vivoen la médula ósea de ratas. No se observaron efectos en la fertilidad, apareamiento o función gonadal de ratas machos o hembras, a dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y de hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB®(lapatinib) en la fertilidad humana.

Dosis y vía de administración: Dosis y administración: sólo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos deberá iniciar el tratamiento con TYKERB®(lapatinib). Antes de iniciar el tratamiento, se deberá evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para garantizar que la FEVI basal se encuentre dentro de los límites institucionales normales (ver Precauciones generales). Durante todo el tratamiento con TYKERB®(lapatinib), se deberá seguir vigilando la FEVI para asegurarse que no disminuye por debajo del límite institucional inferior normal (ver demora y reducción en la dosis - eventos cardíacos). TYKERB®(lapatinib) se toma en combinación con capecitabina. La dosis recomendada de TYKERB®(lapatinib) es de 1.250 mg (es decir, cinco tabletas) administradas una vez al día, diariamente. TYKERB®(lapatinib) debe tomarse cuando menos una hora antes o una hora después de los alimentos (ver Interacciones y Farmacocinética - absorción). No se deberán reemplazar las dosis omitidas, sino reanudar la dosis con la siguiente dosis diaria programada (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). La dosis recomendada de capecitabina consiste en 2.000 mg/m2/día, tomados en 2 dosis administradas cada 12 horas, los días 1-14 de un ciclo de 21 días (ver Estudios clínicos). La capecitabina debe administrarse acompañada de alimentos, o bien, dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de los mismos. Demora y reducción en la dosis: eventos cardíacos (ver Precauciones generales). Se deberá suspender TYKERB®(lapatinib) en aquellas pacientes que experimenten síntomas asociados con una disminución en la FEVI, de grado 3 o mayor según el National Cancer Institute (NCI) o si su FEVI disminuye por debajo del límite inferior institucional normal. Una vez que hayan transcurrido cuando menos 2 semanas, la FEVI se haya normalizado y la paciente se encuentre asintomática, se podrá reiniciar el tratamiento con TYKERB®(lapatinib) a dosis reducidas (1.000 mg/día). Según la información disponible actualmente, la mayoría de las disminuciones en la FEVI se producen durante las primeras 9 semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo. Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Se deberá suspender el tratamiento con TYKERB®(lapatinib) en pacientes que experimenten síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que sean grado 3 o superior de acuerdo con los "Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos" (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del NCI. Otras toxicidades: cuando una paciente desarrolla una toxicidad de grado 2 o superior, según los criterios del NCI, se podría contemplar la interrupción o descontinuación del tratamiento con TYKERB®(lapatinib). Existe la posibilidad de restablecer la dosis a 1.250 mg/día, cuando la toxicidad se reduce y/o mejora a grado 1 o menos. Si se produce una recurrencia de toxicidad, entonces la terapia con TYKERB®(lapatinib) deberá reiniciarse a una dosis menor (1.000 mg/día). Para obtener una orientación sobre las recomendaciones de reducción y demora en la dosis de capecitabina, se deberá consultar la información para prescripción de este fármaco. Poblaciones: insuficiencia renal: no se cuenta con experiencia en la administración de TYKERB®(lapatinib) a pacientes con insuficiencia renal severa. Sin embargo, es improbable que las pacientes que padezcan insuficiencia renal requieran una modificación en la dosis de TYKERB®(lapatinib), debido a que menos del 2% de la dosis administrada (lapatinib y sus metabolitos) se elimina por la vía renal (ver Farmacocinética - Poblaciones de pacientes especiales). Insuficiencia hepatica: el lapatinib es metabolizado a nivel hepático. La insuficiencia hepática de grado moderado y severo ha sido asociada con aumentos del 56% y 85% en la exposición sistémica, respectivamente. Se deberá tener precaución al administrar la terapia con TYKERB®(lapatinib) a pacientes que padezcan insuficiencia hepática, debido a que este grupo de pacientes experimenta un mayor grado de exposición al fármaco. No se dispone de suficiente información sobre seguridad y eficacia en pacientes que padecen insuficiencia hepática, para proporcionar recomendaciones de ajuste posológico (ver Precauciones generales y Farmacocinética - Poblaciones de pacientes especiales). Niños: aún no se establece la seguridad y eficacia de TYKERB®(lapatinib) en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada: existe poca información concerniente al uso de TYKERB®(lapatinib) en pacientes de 65 años de edad y mayores. Del número total de pacientes con cáncer de mama metastásico que participaron en los estudios clínicos de TYKERB®(lapatinib), administrado en combinación con capecitabina (N=164), el 15% tenía 65 años de edad o más y el 1% tenía 75 años de edad o más. En los estudios de monoterapia con TYKERB®(lapatinib) (N=307), el 15% de las pacientes tenía 65 años de edad o más y el 2% tenía 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en el perfil de seguridad de la terapia de combinación con TYKERB®(lapatinib) y capecitabina, ni en la monoterapia con TYKERB®(lapatinib), entre estas pacientes y las pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas reportadas, no han identificado diferencias en las respuestas entre las pacientes de edad avanzada y las más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunas pacientes de mayor edad. De manera similar, no se observaron diferencias en la efectividad de la combinación con TYKERB®(lapatinib) y capecitabina basados en la edad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe antídoto específico para la inhibición de la fosforilación de tirosina del EGFR (ErbB1) y/o HER2+/neu (ErbB2+). La dosis oral máxima de TYKERB®(lapatinib) que se ha administrado en estudios clínicos consiste es de 1.800 mg una vez al día. La ingestión de TYKERB®(lapatinib) a una mayor frecuencia podría producir concentraciones séricas que excedan las observadas en los estudios clínicos. Por tanto, no se deberán reemplazar las dosis omitidas, sino reanudar la dosis con la siguiente dosis diaria programada (ver Dosis y vía de administración). Síntomas y signos: se ha notificado el caso de una paciente que tomó una sobredosis de 3.000 mg de TYKERB®(lapatinib), durante un período de 10 días, y experimentó vómito y diarrea de grado 3 en el día 10. Los síntomas se resolvieron luego de administrar hidratación intravenosa e interrumpir el tratamiento con TYKERB®(lapatinib) y letrozol. Tratamiento: TYKERB®(lapatinib) exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas y no experimenta una eliminación renal significativa. Por tanto, no se esperaría que la hemodiálisis constituyera un método eficaz para mejorar la eliminación de TYKERB®(lapatinib).

Presentación(es): TYKERB®(lapatinib) se suministra en caja con 70 tabletas recubiertas, en blísteres con 10 tabletas cada uno.

Recomendaciones sobre almacenamiento: No almacenar a temperaturas superiores a 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithKline México S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México D.F.

Número de registro del medicamento: 417M2008 SSA.

Clave de IPPA: Entrada No. 083300CI051151