ZYLETH

Denominación genérica: Loteprednol etabonato, tobramicina.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Cada ml de suspensión contiene: loteprednol 5,0 mg, tobramicina 3,0 mg. Excipiente cbp 1ml.

Indicaciones terapéuticas: Antibiótico y corticosteroide antiinflamatorio para uso oftálmico. Auxiliar en diversas enfermedades inflamatorias oculares que responden a los esteroides, para las cuales se prescribe corticosteroides. Asimismo, se indica cuando exista una infección ocular bacteriana superficial o exista el riesgo de una infección ocular bacteriana.

Farmacocinética y farmacodinamia: Etabonato de lateprednol 0,5%. Los corticosteroides inhiben la respuesta inflamatoria actuando sobre diferentes agentes responsables y probablemente retrasando o desacelerando la cicatrización. Estos inhiben el edema, la disposición de fibrina, la dilatación capilar, la migración de leucocitos, la proliferación capilar y de fibroblastos, la deposición de colágeno, y la cicatrización asociada con la inflamación. En general, no hay explicación aceptada del mecanismo de acción de los corticosteroides aplicados por vía oftámica. Sin embargo, se piensa que los corticosteroides actúan por la inducción de las proteínas inhibitorias fosfolipasa A2, comúnmente llamadas lipocortinas, se supone que estas proteínas controlan la biosíntesis de los potentes mediadores de la inflamación como las prostaglandinas y leucotrienos, inhibiendo la liberación de su precursor común, el ácido araquidónico. El ácido araquidónico es liberado de la membrana fosfolípasa A2, Los corticosteroides son capaces de producir un aumento de la presión intraocular. El etabotano de loteprednol es estructuralmente similar a otros corticosteroides. Sin embargo, su molécula no tiene la del grupo ceto de la posición 20. Es altamente liposoluble lo cual incrementa su penetración a las células. El etabonato de loteprednol es sintetizado a través de modificaciones de compuestos relacionados a la prednisolona, de tal forma que sufren una transformación predecible a sus metabolitos inactivos. Basado en los estudios preclínicos de metabolismo in vivoe in vitro, el etabotano de loteprednol sufre un metabolismo amplio para convertirse en los metabolitos inactivos del ácido carboxilico tras su instilación ocular en humanos, presentándose niveles indetectables de absorción sistémica. En un estudio clínico controlado de penetración ocular, se encontró que los niveles de etabonato de loteprednol en el humor acuoso se podrían comparar entre los grupos de tratamiento con Loterex®y ZYLETH. Los resultados de un estudio de biodisponibilidad en voluntarios sanos, establecieron que los niveles plasmáticos de etabonato de loteprednol y del etabonato del ácido ∆1-cortiénico(PJ91), su metabolito inactivo primario, estuvieron debajo del límite de cuantificación (1ng/ml) en todos los tiempos de muestreo. Los resultados se obtuvieron después de la administración ocular de una gota de etabonato de loteprednol al 0,5% en cada ojo, ocho veces al día por dos días, o cuatro veces al día por 42 horas. Este estudio sugiere que ocurre absorción sistémica limitada ( < 1ng/ml) con etabonato de loteprednol 0,5%. Tobramicina 0,3%; la tobramicina es un antibiótico aminoglicósido que se obtiene de los cultivos de Streptomyces tenebrarius.El fármaco atraviesa la membrana bacteriana por transporte activo, y se une irreversiblemente a una proteína receptora específica en la subunidad 305 ribosomal. Actúa interfiriendo con el complejo de iniciación entre el RNA mensajero y la subunidad 305 ribosomal, inhibiendo por tanto la síntesis de proteínas. Por lo tanto, RNA se lee incorrectamente, produciéndose así proteínas no funcionales. Es importante notar que los aminoglicósidos son bactericidas, mientras que la mayoría del resto de los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son bacteriostáticos. Los ribosomas aislados de la mayoría de las especies bacterianas son sensibles a los aminoglicósidos. En general, la tobramicina es activa contra muchas bacterias gram negativas aeróbicas y algunas bacterianas gran positivas. Debido a la naturaleza policatiónica de los aminoglicósidos, su concentración intracelular depende del sistema de transporte localizados en la membrana celular. El sistema dependiente de oxígeno, normalmente transporta poliamina y está ausente en microorganismos anaerobios. Por lo tanto, los aminoglicósidos solo son de utilidad clínica contra microorganismos aerobios, es decir, la tobramicina es inactiva contra Chlamydia,hongos y virus y la mayoría de las bacterias anaerobias. La tobramicina es poco activa contra los estreptococos y algunos estudios indican que hay aumento en la incidencia de resistencia en Micoplasma fermentans. In vitro,la tobramicina es activa contra la mayoría de las cepas de Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, H.aegyptius, Moxarella lacunata,algunas cepas de Neisseriasp, Kiebisella pneumoniae, Morganella morganii, Proteussp, Maribilissp, y la mayoría de las cepas de Proteus vulgarissp, Pseudomonas aeruginosa, Serratiasp. Staphylococciincluyendo Staphylococcus aureus, S. epidermidisincluyendo cepas resistentes a la penicilina, Streptococciincluyendo especies betahemolíticas del grupo A y algunas especies no hemolíticas y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae.Sin embargo, diferentes especies y diferentes cepas de la misma especie pueden exhibir un amplio rango de susceptibilidad in vitro.Además, la susceptibilidad in vitrono siempre se puede correlacionar con la actividad in vivo.La sensibilidad real de un microorganismo específico a los aminoglicósidos depende mucho de la presencia o ausencia de plásmidos que codifiquen para las enzimas biotransformadoras de fármacos. La membrana celular de los microorganismos resistentes tiene una o más enzimas de tres clases: fosforilasas, acetilasas y adenil transferasas. Staphylococcus aureuses uno de los principales patógenos asociados con la queratitis bacteriana. Una 3'-O-fosfotransferasa es muy común en este microorganismo y, por lo tanto, la kanamicina es inactivada al ser fosforilada; sin embargo, la tobramicina es resistente a esta enzima. La tobramicina normalmente es menos activa que la gentamicina contra algunas bacterias gramnegaticas incluyendo E. coliy Serratiasp; sin embargo, la tobramicina es más activa que la gentamicina in vitrocontra cepas de Ps. Aeruginosasusceptibles, y puede ser activa contra algunas cepas de microorganismos resistentes a la gentamicina. Este hecho puede explicarse debido a que Pseudomonassp ocasionalmente tiene un plásmido que codifica para la 3'N acetiltransferasa, la cual acetila e inactiva la gentamicina pero no la tobramicina. La farmacocinética de los aminoglicósidos está dominada por su naturaleza policatiónica, la cual los hace muy solubles, en agua y poco solubles en lípidos. En ausencia de un sistema de transporte mediado por acarreadores o filtración, éstos cruzan las membranas biológicas a una velocidad tan baja que no alcanzan concentraciones terapéuticas. La farmacocinética ocular de la tobramicina, se estudió tras la instilación de gotas oftálmicas al 0,3% Las evidencias mostraron que una concentración significativa de tobramicina con niveles terapéuticos efectivos contra Ps. Aeruginosay S. aureus,se alcanzaron a los 15 minutos de muestreo. Una concentración pico de 3,24 mg/l se registro a las dos horas y niveles terapéticos (para cubrir la mayoría de los microorganismos susceptibles) se recuperaron en las últimas muestras estimadas a las 6 horas. Los aminoglicósidos se unen poco a proteínas y no se penetran en el sistema nervioso central; sin embargo, pueden atravesar la placenta. Se han encontrado concentraciones relativamente altas del fármaco en riñones, cóclea y aparato vestibular; y también se ha encontrado que la vida media de la eliminación de estos tejidos es mucho más larga que la del plasma. Los aminoglicósidos pueden producir cuatro tipos de efectos adversos relacionados con la dosis: 1) destrucción de las células sensoriales en la cóclea, 2) destrucción de las células sensoriales en el aparato vestibular, 3) daño de las células del túbulo proximal en riñón y 4) parálisis neuromuscular. Como consecuencia de la farmacología de la tobramicina, las expresiones típicas de toxicidad, descritas anteriormente, no se observaron con la administración tópica oftálmica.

Contraindicaciones: ZYLETH, tal como sucede con otros medicamentos oftálmicos, combinados antiinfecciosos y esteroides; está contraindicado para la mayoría de las enfermedades virales de la córnea y la conjuntiva, incluyendo la queratitis epitelial por herpes simples (queratitis dendrítica), vaccina, varicela y también en infección ocular por micobacterias y hongos. También ZYLETH está contraindicado para personas que tengan o se crea que tienen hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula o que sean sensibles a los corticosteroides. Se ha demostrado hipersensibilidad cruzada entre los aminoglicósidos por lo que se debe considerar la posibilidad de que pacientes hipersensibles a otros aminoglicósidos tópicos o sistémicos puedan ser hipersensibles a la tobramicina

Precauciones generales: Para uso oftálmico únicamente. La prescripción inicial y la renovación de la prescripción médica debe ser elaborada por un médico después de que el paciente haya sido examinado. Si los síntomas o las molestias persisten después de dos días, el paciente debe ser evaluado otra vez. Si usa este producto por diez días, se debe monitorear la presión ocular, aunque sea difícil llevarlo a cabo en niños o en pacientes que no cooperan. El uso prolongado de corticosteroides puede causar glaucoma con daño en el nervio óptico, problemas con la agudez visual y en los campos de la visión, y en la formación de cataratas subcapsulares posteriores. Los esteroides deben usarse con precaución cuando exista glaucoma. Puede presentarse sensibilidad cruzada con otros antibióticos aminiglucósidos; si se desarrolla hipersensibilidad con este producto, suspender el uso y aplicar la terapia adecuada. Se debe evitar el uso de lentes de contacto mientras se usa el producto. La aplicación tópica de tobramicina puede resultar en sobrecrecimiento de microorganismo no susceptibles, incluyendo hongos. Si una superinfección ocurre durante la terapia con tobramicina, ésta debe ser discontinuada. Este producto no debe ser inyectado en el ojo, pues no está formulado para administración intraocular.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:efectos teratógenicos: embarazo Categoría C. El etabonato de loteprednol mostró ser teratogénico cuando se administra de manera oral en ratas y conejos la organogénesis a dosis de 5 y 3 ng/kg/día, respectivamente (50 y 30 veces la dosis clínica diaria máxima en ratas y conejos respectivamente). Una dosis oral de etabonato de loteprednol en ratas a una dosis de 50 mg/kg/día (500 veces la dosis clínica diaria máxima) durante el embarazo tardío hasta el período de destete mostró una disminución en el crecimiento y sobreviviencia de las crías sin distocia. Sin embargo, no se observaron efectos adversos en las crías a dosis de 5 mg/kg/día (50 veces la dosis clínica diaria máxima). Las dosis parenterales de tobramicina no mostraron daño alguno en fetos a dosis de hasta 100 mg/kg/día (1.700 veces la dosis clínica diaria máxima) en ratas y conejos. No existen estudios controlados adecuados ni adecuados en mujeres embarazadas. Debe utilizarse ZYLETH durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Madres en lactancia:no se conoce si la administración oftálmica de corticosteroides puede ocasionar la absorción sistémica suficiente para producir cantidades detectables en la leche humana. Los esteroides sistémicos aparecen en la leche humana y pueden suprimir el crecimiento, interferir con la producción de corticosteroides endógenos o provocar otros efectos adversos. Los aminoglicósidos oftálmicos se pueden absorber, especialmente si existe daño tisular. Sin embargo, es poco probable que la tobramicina oftálmica se distribuya hacia la leche materna en cantidades significativas, ya que las dosis oftálmicas son muy pequeñas. Por lo tanto, es poco probable que los lactantes absorban cantidades significativas de tobramicina. Sin embargo, su uso durante la lactancia queda bajo estricto control médico. Debe tenerse cuidado cuando se administre ZYLETH en mujeres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas: Se han presentado reacciones adversas con medicamentos que combinan esteroides y agentes infecciosos, que pueden ser atribuidas al componente esteroideo, al componente antiinfeccioso o la combinación de ambos. En un estudio de seguridad de 42 días comparando ZYLETH con un placebo, la incidencia de eventos adversos oculares reportados incluyó infección (aproximadamente 20%) queratitis punctata superficial (aproximadamente el 15%) Se reportó un incremento en la presión intraocular en 10% (ZYLETH) y 4% (placebo) de los sujetos. El 9% de los sujetos a los que se les administró ZYLETH reportó ardor y picazón al momento de la instilación. Las reacciones oculares reportadas con incidencia menor de 4% incluyen alteraciones visuales, descarga, comezón, alteraciones en el lagrimeo, fotofobia, depósitos corneales, incomodidad ocular, alteraciones en el párpado y otras alteraciones oculares no específicas. La incidencia de los eventos adversos no oculares reportados en aproximadamente el 14% de los sujetos incluyó dolor de cabeza; todos los otros eventos no oculares tuvieron una incidencia menor de 5% Se han presentado desarrollo de infecciones secundarias después del uso de medicamentos combinados que contienen esteroides y antimicrobianos. Las infecciones fungales de la córnea son particularmente propensas a desarrollarse de manera coincidental con la aplicación de esteroides a largo plazo. Debe ser considerada la posibilidad invasión fangal en cualquier ulceración corneal persistente en la que se ha utilizado tratamiento esteroideo. También se presenta infección ocular bacteriana secundaria después de la supresión de la respuesta del hospedero.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No declaradas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado alteraciones de pruebas de laboratorio con el uso tópico de esteroides. La aplicación de tobramicina puede alterar los resultados de cultivos bacteriológicos, tomados de la superficie ocular.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios en animales de laboratorio han demostrado que los corticosteroides son teratogénicos. Estudios de reproducción en tres tipos de animales a dosis hasta 33 veces la dosis sistémica normal en humanos no ha revelado evidencia de daño sobre la fertilidad o el feto, debido a la tobramicina. Sin embargo no se han realizado estudios en mujeres embarazadas.

Dosis y vía de administración: Oftálmica. Agítese vigorosamente antes de usarse. Instilar una o dos gotas de ZYLETH en el saco conjuntival del ojo afectado cada cuatro a seis horas. Durante las primeras 24 a 48 horas, la dosificación se puede incrementar, cada una o dos horas. La frecuencia se debe disminuir gradualmente según la mejora en los signos clínicos, se debe tener cuidado de no discontinuar la terapia prematuramente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los signos y síntomas clínicamente aparentes de una sobredosis de ZYLETH (queratitis punctata, eritema, aumento en el lagrimeo, edema y comezón en el párpado) pueden ser similares a los efectos adversos observados en algunos pacientes.

Presentación(es): Caja con frasco gotero con 2,5 ml, 5 ml y 10 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco gotero en forma vertical, bien tapado (entre 15 y 25°C) y en un lugar seco. No se congele. Desechar el producto a los 30 días de abierto el frasco.

Leyendas de protección: Producto estéril: no se garantiza la esterilidad del producto en caso de que el empaque primario tenga señales de haber sufrido ruptura previa. No se deje al alcance de los niños. Si persisten las molestias, consulte a su médico. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en E.U.A. por: Bausch &Lomb incorporated, 8500 Hidden River Parkway, Tampa FL 33637, E.U.A. para Novag Infancia S.A. de C.V. Calz de Tlapan 3417, Col. Santa Ursula Coapa 04650, México D.F. Distribuido por Bausch & Lomb México, S.A. de C.V. Av. presidente Juárez No. 2007, Lote No. 3-A, Col. San Jerónimo Tepetlacalco, Tlalnepantla, Edo de Méx. 54090

Número de registro del medicamento: 105M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: DEAR-07330060100923/R2008