FEGABIRAL

Denominación genérica: Fenilbutirato.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Fenilbutirato 100, 300, ó 500 mg, excipiente cbp una tableta.

Indicaciones terapéuticas: FEGABIRAL* está indicado en: hiperamonemias primarias y secundarias (acidemia orgánica), encefalopatía hepática hiperamonémica. Deficiencias de enzimas del ciclo de la urea que cursen con elevación del amonio plasmático como la deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa (CPS); de ornitina-transcarbamilasa (OTC); de arginino succinato sintetasa (citrulinemia), o de N-acetilglutamato sintetasa, arginasa, o argininosuccinasa. Como terapia coadyuvante en radio y quimioterapia en algunos tipos de padecimientos proliferativos como glioma maligno recurrente, hiperplasia benigna de próstata, cáncer de colon o de mama, leucemia promielocítica aguda y algunas hemoglobinopatías (talasemia).

Farmacocinética Y Farmacodinamia: La absorción del fenilbutirato vía oral, se realiza rápidamente alcanzando niveles séricos máximos (Cmax) en corto tiempo (1.35 horas). Con la administración de 5 gramos se alcanzaron niveles pico de 218 mcg/ml en 1.35 horas. El fenilbutirato es una prodroga que se metaboliza en riñón e hígado. En ambos órganos su biotransformación es extensa y sigue los mismos pasos. Es metabolizado a fenilacetato vía beta-oxidación, este último es subsecuentemente conjugado con glutamina para formar fenil-acetil-glutamina, misma que sirve como vehículo para la excreción de nitrógeno de desecho en pacientes con alteraciones del ciclo de la urea. De esta manera, se forman dos metabolitos el fenilacetato y la fenil-acetil-glutamina, ambos activos. La mayoría de una dosis absorbida de fenilbutirato de sodio, es excretado en la orina como fenil-acetil-glutamina, dentro de las primeras 24 horas. Se observa muy poca excreción de fenilbutirato o fenilacetato (menos de 1% de una dosis oral). Entre 0.1 y 0.15 g de nitrógeno fenil-acetil-glutamina es producido por cada gramo de fenilbutirato oral administrado. Se desconoce si se elimina a través de leche materna. La vida media de eliminación del fenilbutirato es de 0.8 horas, y la de su metabolito fenilacetato es de 1.2 horas. Farmacodinamia: el fenilbutirato de sodio es utilizado principalmente como terapia coadyuvante en pacientes con alteraciones del ciclo de la urea. El tratamiento en estos pacientes es dietético y farmacológico. El primero está dirigido a reducir la necesidad de síntesis de urea al disminuir la ingesta de nitrógeno con la dieta. El segundo, por medio del fenilbutirato, provee una vía alterna para la excreción del nitrógeno de desecho. En la alteración del ciclo de la urea, se presenta como rasgo característico hiperamonemia (letargia, ataxia, confusión, vómitos, convulsiones, alteraciones de la memoria, signos de precoma). Normalmente el catabolismo de los aminoácidos da lugar a la producción de amoniaco libre, un compuesto altamente tóxico para el cerebro, sin embargo el amoniaco es ulteriormente catabolizado a urea por una serie de reacciones conocidas como ciclo de Krebs-Henseleit(ciclo de la urea) cuyo paso final es la formación de urea por la arginasa. De esta forma se elimina, evitando así su acumulamiento. Durante el ciclo de la urea, el amoniaco de desecho, en forma deion amonio, es normalmente condensado con bicarbonato y ATP a la forma de carbamil fosfato el cual experimenta varias reacciones más, incluyendo la transformación a urea para su excreción o la síntesis de arginina. Por lo tanto en defectos de este ciclo, se encuentran como componentes clásicos: la acumulación de amonio y la deficiencia en la síntesis de arginina. En estos pacientes con serios disturbios en el ciclo de la urea, la hiperamonemia es a menudo asociada con alcalosis respiratoria por hiperventilación de origen central e hipocaliemia. Estas enzimopatías han sido asociadas con deficiencia de ornitina carbamil transferasa (u ornitina transcarbamilasa), y de carbamil fosfato sintetasa. La base del tratamiento es la restricción dietética de las proteínas, disminuir los requerimientos para la síntesis de nitrógeno y la administración de fármacos que estimulen las vías alternativas de excreción del nitrógeno de desecho, como son la arginina, citrulina, fenilacetato de sodio y fenilbutirato de sodio. Cuando se administra fenilbutirato de sodio y su metabolito fenilacetato, se provee de vías alternativas efectivas de eliminación del nitrógeno por su conjugación con glutamina. El fenilbutirato de sodio es esencialmente inodoro y metabolizado "in vivo" a fenilacetato vía beta-oxidación; el fenilacetato es posteriormente conjugado con glutamina para formar fenil-acetil-glutamina (ambas conversiones son llevadas a cabo en forma rápida y extensa), la cual es eliminada por la orina, sirviendo así como un sustituto de la urea para la excreción de nitrógeno de desecho. Este compuesto es comparable a la urea en una base molar. Cada uno conteniendo dos moléculas de nitrógeno; dos grupos amino-nitrógeno son eliminados por cada molécula de fenilbutirato de sodio administrada. Se han reportado reducciones significativas o normalización de los niveles de amoniaco sérico y glutamato durante la terapia con fenilbutirato (combinado con restricción de nitrógeno de la dieta) en pacientes con alteraciones del ciclo de la urea. En el manejo inicial de la hiperamonemia severa se requiere también la práctica de la hemodiálisis. Aun cuando efectiva, la utilidad clínica del fenilacetato de sodio es limitada por su olor desagradable, comprometiendo la asiduidad al tratamiento, tal eventualidad puede evitarse al administrar fenilbutirato. El butirato ha mostrado también, un efecto inductor de diferenciación eritroide, estimulando la producción de hemoglobina fetal, así como incrementando los niveles de hemoglobina fetal en animales y pacientes con alteraciones del ciclo de la urea. Estos datos confirman su utilidad como tratamiento de la beta-talasemia y la anemia de células falciformes. El fenilbutirato en la hiperplasia prostática benigna o cáncer, favorece la diferenciación celular. Las transformaciones neoplásicas son consideradas resultado de defectos en la diferenciación celular. El fenilbutirato es un inductor de la diferenciación celular y promueve la maduración de varios tipos de células malignas. La maduración torna a las células menos agresivas ocasionándoles el cese de su desenfrenada división. El butirato también inhibe la proliferación en las líneas de células del cáncer de mama y modula la expresión de las principales proteínas ciclorreguladoras incluyendo la ciclina D1. El tratamiento con fenilacetato o fenilbutirato produjo una inhibición del crecimiento dependiente de la concentración en una línea celular epitelial mamaria normal y dos líneas de células cancerosas mamarias (MCF-7 y MDA-MB-231). El fenilbutirato y el butirato inhibieron la proliferación en un grado semejante, pero el fenilacetato fue menos eficaz en todas las líneas celulares. Los tres agentes indujeron diferenciación (acumulación de gotitas de lípidos) tanto en las células normales como en las células mamarias cancerosas y produjeron un decremento del ácido ribonucleico mensajero (mRNA) de los receptores de estrógenos (ER) en las células MCF-7. Los butiratos redujeron la expresión de la ciclina D1, aumentaron la expresión de p21 (WAF1/Cip1) e hipofosforilaron la pRB en las células epiteliales mamarias normales. Los efectos sobre la expresión de la ciclina D1 tuvieron correlación con los efectos sobre la proliferación celular, lo cual sugiere que la modulación de la expresión de la ciclina D1 podría potenciar los efectos antiproliferativos de los butiratos. Para ampliar estos resultados y superar la heterogeneidad conocida de las células del carcinoma de colon en humanos (HCC), se estudió el efecto de agentes citostáticos reportados como inhibidores del crecimiento de las células del HCC [interferón-alfa e interferón-gamma, indometacina y fenilbutirato individualmente o en combinación] sobre la clonogenicidad y la recuperación de las células de HCC después del tratamiento con 5-fluorouracilo (FUra) en ocho diferentes HCC. El interferón-alfa demostró ser ineficaz en los ocho HCC, mientras que el interferón-gamma indujo notable inhibición del crecimiento en cuatro HCC que expresaron K-ras de tipo salvaje. A pesar de las grandes diferencias en la respuesta de los HCC a los otros agentes individuales, se observó una fuerte inhibición del crecimiento cuando se agregó fenilbutirato en combinación con indometacina. La inhibición fue todavía más pronunciada cuando se incluyó en este régimen interferón-gamma. Y lo que es más importante, después del tratamiento con la combinación de tres agentes, el potencial clonogénico fue inhibido severamente (92-100%) en las líneas de células sensibles al interferón-gamma, mientras que en las líneas de células insensibles al interferón-gamma, se obtuvo una pérdida comparable de clonogenicidad cuando las células fueron previamente tratadas con FUra. Como se sabe y se ha descrito en detalle, los tres agentes citostáticos inhiben los diferentes procesos necesarios para el crecimiento de las células, requiriendo así que las células reparen varias rutas para restaurar el crecimiento. La inducción de la actividad fijadora del STAT1 DNA por el interferón-gamma y el p21WAF1 por el PB, individualmente o en combinación, tuvo correlación con la inhibición del crecimiento y la pérdida de clonogenicidad. El hallazgo de que la inhibición del crecimiento fácilmente reversible y el decremento de la clonogenicidad de los HCC tratados con FUra son prolongados por el tratamiento subsecuente con los tres agentes citostáticos en todos los HCC podría tener importancia clínica porque el FUra sigue siendo el agente citotóxico más ampliamente usado en el tratamiento del carcinoma de colon.

Contraindicaciones: Tratamiento de urgencia por hiperamonemia aguda. Hipersensibilidad al fenilbutirato de sodio o fenilacetato de sodio.Hipertensión severa, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal.

Precauciones generales: Pacientes con hipertensión leve a moderada, insuficiencia renal o cardíaca, así como cualquier condición asociada a retención de sodio. Disfunción hepática: pacientes que reciban tratamiento con haloperidol, valproato de sodio o corticosteroides (prednisona, dexametasona), debido a que pueden incrementar los niveles sanguíneos de amonio. La administración de probenecid puede interferir en la excreción renal de los metabolitos del fenilbutirato. Es recomendable mantener un monitoreo de rutina sobre los niveles de proteínas séricas, así como niveles plasmáticos de amonio, glutamina y arginina en los pacientes con alteraciones del ciclo de la urea que reciban fenilbutirato. Durante el tratamiento con fenilbutirato, los niveles plasmáticos de glutamina deben ser mantenidos por debajo de 1000 micromoles/L, ya que con estos niveles es poco probable la presencia de hiperamonemia. En pacientes con alteraciones del ciclo de la urea debe restringirse la ingesta de proteínas. No debe administrarse con bebidas ácidas, café o té. Pacientes obesos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso en embarazo:no se recomienda la utilización de fenilbutirato durante el embarazo ya que no existen estudios clínicos o preclínicos que avalen su uso inocuo durante esta etapa. Uso en la lactancia: Se desconoce si el fenilbutirato o sus metabolitos son eliminados a través de leche materna, por lo cual su uso durante la lactación no se recomienda.

Reacciones secundarias y adversas: Los principales efectos adversos que se han reportado con el uso de fenilbutirato son irregularidades menstruales, disminución del apetito, mal sabor. Con menor frecuencia anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático, incremento del peso corporal, edema, dolor abdominal, náusea, vómito, cefalea, rash cutáneo. Cardiovascular: se ha llegado a reportar edema periférico o bimaleolar, usualmente relacionado con aumento de peso en pacientes bajo tratamiento con fenilbutirato de sodio. Tal efecto pudiera estar relacionado con el contenido de sodio de la fórmula. El edema ha respondido adecuadamente a la terapia con diuréticos y no se han reportado alteraciones de la presión sanguínea. Gastrointestinal: la anorexia es uno de los efectos adversos más comunes de la administración del fenilbutirato de sodio con una incidencia de aproximadamente 4%. Otros efectos, menos frecuentes son mal sabor (3%) dolor abdominal, náusea, vómito y gastritis. En muy raras ocasiones úlcera péptica, sangrado rectal, constipación y pancreatitis, aunque no se ha determinado su relación de causalidad entre éstas y el fármaco. Durante el tratamiento de beta-talasemia con tabletas de fenilbutirato de sodio, se reportaron molestias epigástricas como el efecto adverso más frecuente. Endocrino y metabólico:en aproximadamente el 10% de los pacientes con alteraciones del ciclo de la urea que son tratados con fenilbutrato se ha observado hipoalbuminemia. Se han reportado también: acidosis metabólica (14%); alcalosis (7%); hipercloremia (7%) así como en menos del 6% casos de hiperuricemia, hipocaliemia, hipofosfatemia, hipernatremia. Debe considerarse que las estrictas dietas a que se somete a estos pacientes con alteraciones del ciclo de la urea, pueden ser capaces de producir todas estas alteraciones. Alteraciones en el peso corporal: se han presentado incrementos en el peso asociados con edema, estos cambios no han sido acompañados de alteraciones de la presión sanguínea. Genitourinario: el efecto más comúnmente reportado ha sido la presencia de irregularidades del ciclo menstrual incluyendo amenorrea (23% de pacientes). El mecanismo de este efecto se desconoce. Piel: en forma muy esporádica se ha reportado rash cutáneo en pacientes que recibieron fenilbutirato de sodio. Olor: en algunos pacientes que consumieron fenilbutirato, se ha reportado la presencia de olor corporal desagradable el cual es probablemente ocasionado por el metabolismo hacia fenilacetato. Algunos autores indican que este efecto se llega a presentar en sólo alrededor del 3% de los pacientes, sin embargo otros comunican que se presentó hasta en 25% de casos tratados por beta-talasemia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han reportado interacciones farmacológicas directas, aun cuando se recomienda precaución con la administración de algunos fármacos que pueden llegar a producir incremento en los niveles sanguíneos de amonio, como son haloperidol, valproato de sodio o corticosteroides. La administración de probenecid puede interferir la excreción de los metabolitos del fenilbutirato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El fenilbutirato puede incrementar la retención de sodio en personas con insuficiencia renal de forma tal que pudiera llegar a alterar las pruebas de funcionamiento hepático o renal

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han detectado alteraciones en estos rubros.

Dosis y vía de administración: FEGABIRAL* debe ser proporcionado en dosis fraccionadas durante el día y junto con alimentos, sin embargo no se recomienda su administración con bebidas ácidas. La dosificación recomendada para administración de fenilbutirato de sodio por vía oral en alteraciones del ciclo de la urea es de 450 a 600 mg/Kg de peso al día en pacientes con peso menor de 20 Kilogramos, y de 9.9 a 13 gramos por m2de superficie corporal al día en adultos y niños mayores de 20 Kg. La dosis máxima recomendada es de 20 gramos al día, ya que no se ha evaluado la eficacia y seguridad de dosis mayores. El tratamiento con fenilbutirato de sodio es considerado "de por vida" a menos que el paciente sea sometido a trasplante hepático. Insuficiencia hepática: El metabolismo y la excreción de fenilbutirato de sodio no se ha alterado en pacientes que sufren alteraciones en la función hepática y que no presentan desórdenes del ciclo de la urea. La escasa evidencia sugiere que no se requiere realizar ajustes en la dosificación.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: A la fecha no existen reportes de alteraciones ocasionadas por sobredosificación de fenilbutirato. Es de recomendarse se realicen periódicamente pruebas de funcionamiento hepático, albúmina sérica, proteínas totales, gasometría, conteo diferencial de fórmula blanca, conteo de plaquetas, examen general de orina, así como pruebas de función renal (por retención de sodio).

Presentación(es): Frasco con 100, 300 ó 500 tabletas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en ambiente seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Información exclusiva para médicos. No se administre durante el embarazo, ni en la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: LABORATORIOS SILANES S.A DE C.V. Amores 1304, Col. Del Valle. 03100, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 015M2000 SSA IV.

Clave de IPPA: AEAR-04430406522/R2005.