FENITRON

Solución Inyectable

Denominación genérica: Fenitoína sódica.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada ampolleta contiene: Fenitoína sódica 250 mg. Vehículo cbp 5 mL.

Indicaciones terapéuticas: FENITRON®tiene como principio activo fenitoína sódica, un agente antiepiléptico no barbitúrico, que es indicado para el control de las crisis tónico-clónicas (gran mal) y complejas parciales (lóbulo temporal psicomotor) y para el tratamiento de crisis ocurridas durante o siguiendo una neurocirugía.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: Fenitoína es utilizada en el tratamiento de epilepsia y su sitio primario de acción parece ser la corteza motora, en donde la actividad convulsiva es inhibida. Posiblemente por la promoción del flujo de sodio fuera de las neuronas, fenitoína tiende a estabilizar el umbral de la hiperexcitabilidad causada por la estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio en la membrana. Dentro de sus efectos terapéuticos se incluye la reducción de la potenciación postetánica para la sinapsis. Farmacocinética: La absorción de fenitoína después de la administración intramuscular es más lenta que la absorción gastrointestinal. Este fármaco se distribuye ampliamente en el organismo y se une en gran proporción a proteínas plasmáticas (aproximadamente 90%), aunque la unión puede disminuir en algunos estados patológicos y en algunas poblaciones de pacientes. Su biotransformación en el hígado es amplia y da como resultado la formación de metabolitos inactivos, principalmente 5-(4-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína, su tasa metabólica parece ser susceptible a un polimorfismo genético y puede estar influida por características radicales; se ha descrito que aumenta durante el embarazo y la menstruación y disminuye con la edad. La hidroxilación de Fenitoína es saturable y, en consecuencia, es inhibida fácilmente por fármacos que compiten por su vía metabólica; razón por la cual pequeños incrementos de la dosis producen grandes aumentos de la concentración plasmática. El control óptimo sin signos clínicos de toxicidad ocurre con niveles séricos de 10 y 20 mg/mL. El descenso de los niveles plasmáticos puede ocurrir cuando a los pacientes se les cambia el tratamiento oral por administración IM. El cambio es causado por la baja absorción del fármaco, comparada con la de la administración oral, debido a la poca solubilidad de fenitoína en agua. La administración IV es la vía preferida para producir niveles séricos terapéuticos. La administración IM puede ser requerida, por ejemplo, en pacientes comatosos o con trastornos gastrointestinales. Durante estos periodos, una dosis administrada intramuscularmente puede ser suficiente para mantener el nivel plasmático en el rango terapéutico. Después de la administración IM, la dosis oral debe ser reanudada previo ajuste tomando en cuenta la baja absorción de fenitoína administrada vía IM a fin de evitar síndromes de toxicidad. Un estudio a corto plazo (una semana) indica que los pacientes no experimentaron la baja esperada de los niveles plasmáticos, cuando se les cambio la vía de administración oral por IM, si la dosis de fenitoína IM es incrementada un 50% por encima de la dosis oral previamente establecida. Para evitar la acumulación del fármaco debido a la absorción de los depósitos musculares, se recomienda que una semana antes de la primer administración IM la dosis oral de fenitoína debe ser reducida a la mitad de la dosis oral original (un tercio de la dosis IM). Se carece de experiencia sobre el tratamiento por periodos mayores de una semana, por lo que monitoreo de los niveles sanguíneos es recomendado. Fenitoína tiene una vida media dependiente de la dosis. Después de la administración intravenosa la vida media plasmática en el hombre parece estar en el rango de las 10 - 15 horas en estado de equilibrio; puesto que la fenitoína inhibe su propio metabolismo, en ocasiones se requiere de varias semanas antes de alcanzar las concentraciones plasmáticas equilibradas. Se ha sugerido que, debido las diferencias en la unión a proteínas, es más fiable la determinación de las concentraciones de fenitoína libre en plasma, también se ha llevado a cabo la determinación de las concentraciones en saliva, que contiene únicamente fenitoína libre. Fenitoína experimenta una amplia recirculación enterohepática y se excreta por la orina, principalmente en su forma de metabolito hidroxilado, en forma libre o conjugada.

Contraindicaciones: FENITRON® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a fenitoína. Debido a su efecto sobre la automaticidad ventricular, fenitoína está contraindicada en bradicardia sensual, bloqueo sinoaricular, bloqueo auriculoventricular (A-V) de segundo o tercer grado y pacientes con síndrome Adam-Stokes. FENITRON®también está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática, anemia aplástica y lupus eritematoso linfático.

Precauciones generales: La determinación de los niveles séricos de fenitoína es necesaria para el ajuste de la dosis óptima. FENITRON®debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, pues su metabolismo puede ser disminuido. En caso de que algún paciente diabético necesite la administración de este fármaco hay que tomar en cuenta que este provoca hiperglicemia y glicosuria, por ello es preciso vigilar estrechamente los niveles plasmáticos de glucosa. FENITRON®inyectable debe administrarse lentamente y si es preciso se debe evitar la extravasación y la administración intraarterial. Durante la administración intravenosa se recomienda el monitoreo de la presión arterial y del electrocardiograma (ECG). En caso de la aparición de síntomas como lo son: fiebre, faringitis, exantema, úlceras bucales, contusiones o hemorragia es preciso suspender el tratamiento. Si es necesario, se debe administrar un antiepiléptico alternativo cuando se presenta leucopenia es aguda, progresiva o si se desarrollan síntomas clínicos. Usualmente se puede experimentar hipotensión cuando FENITRON®es administrado rápidamente por vía IV. Reacciones cardiotóxicas severas y fatales han sido reportadas en pacientes con depresión atrial y ventricular y fibrilación ventricular. Las complicaciones severas son más comúnmente expresadas en pacientes ancianos o gravemente enfermos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Un número de reportes sugiere una asociación entre el uso de fármacos antiepilépticos por mujeres epilépticas y una alta incidencia de defectos en el nacimiento de niños nacidos de estas mujeres. Aunque los datos son más amplios con respecto a fenitoína y fenobarbital, estos son también los fármacos antiepilépticos más comúnmente prescritos; reportes menos sistemáticos o anecdóticos sugieren una posible asociación con el uso de todos los fármacos antiepilépticos conocidos. Los reportes sugieren que la alta incidencia de defectos en el nacimiento en niños de mujeres epilépticas tratadas con fármacos no puede considerarse adecuada para proveer una causa definida y relacionada con el efecto. Estos son problemas metodológicos intrínsecos obtenidos de datos adecuados sobre la teratogenicidad del fármaco en humanos; los factores genéticos o la propia condición epiléptica pueden ser más importantes que la terapia con el fármaco, ya que posiblemente conlleven a defectos en nacimiento. De la mayoría de las madres con medicación antiepiléptica nacen infantes normales. Una nota importante es que los fármacos antiepilépticos no deben ser discontinuados en pacientes en quienes se administra el fármaco para prevenir crisis mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico que puede verse acompañada de hipoxia y amenazada la vida. En casos individuales, en donde la severidad y la frecuencia de los desórdenes de la crisis son tales que la discontinuación de la medicación no ponen en amenaza seria al paciente, la discontinuación del fármaco puede ser considerada antes y durante el embarazo, aunque no puede confirmarse que incluso crisis menores no ponen en riesgo el desarrollo del embrión o feto. Un incremento de la frecuencia de las crisis durante el embarazo ocurrió en una porción alta de pacientes, debido a la alteración de la absorción o metabolismo de fenitoína. La medición periódica de los niveles séricos es particularmente valiosa en el control de pacientes embarazadas epilépticas y es como una guía para un ajuste apropiado de la dosis. Sin embargo, la restauración posparto de la dosificación original puede ser probablemente indicada. Defectos de coagulación neonatal han sido reportados dentro de las primeras 24 horas en niños nacidos de madre epilépticas que recibieron fenobarbital y/o fenitoína. Se ha observado que la vitamina K previene o corrige este defecto y se ha recomendado su administración a madres y neonatos pues del parto. La administración IV no debe de exceder de 50 mg por minuto. En neonatos, el fármaco debe ser administrado a una velocidad que no exceda 1-3 mg/kg/min. Reacciones cardiotóxicas severas y fatales han sido reportadas en pacientes con depresión atrial y ventricular y fibrilación ventricular. Las complicaciones severas son más comúnmente expresadas en pacientes ancianos o gravemente enfermos. Este antiepiléptico cruza la barrera placentaria y se distribuye en pequeñas cantidades en la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas: A nivel del SNC pueden presentarse nistagmus, diplopía, vértigo, ataxia, disartria, confusión, mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y cefaleas. Todos los efectos desaparecen al disminuir la dosis del fármaco. En aparato digestivo pueden presentarse náuseas, dolor epigástrico, anorexia, vómito y estreñimiento. En piel y mucosas pueden llegar a presentarse erupciones escarlatiniformes o morbiliforme, que pueden obligar incluso a interrumpir la medicación. También pueden llegar a presentarse algunas otras formas más raras de dermatitis en encías. En el sistema hematopoyético pueden presentarse en raras ocasiones complicaciones hematológicas como trombocitopenias, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia plástica. En endocrinología puede presentarse hirsutismo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Algunos de los fármacos que pueden incrementar los niveles séricos de fenitoína son: la ingesta aguda de alcohol, amiodarona, cloramfenicol, clordiazepoxido, diazepam, dicumarol, disulfiram, estrógenos, antagonistas H2, halotano, isoniazida, metilfenidato, fenotiazina, fenilbutazona, salicilatos, succimidas, sulfonamidas, tolbutamida y trazodona. Fármacos que pueden disminuir los niveles séricos de fenitoína incluyen: Carbamazepina, abuso crónico de alcohol, reserpina, sucralfato. El clorhidrato de molindona contiene algunos iones de calcio que interfieren con la absorción de fenotoína. La ingesta concomitante de fenitoína y antiácidos que contienen calcio debe ser abandonada en pacientes con niveles séricos bajos de fenitoína para prevenir problemas de absorción. Los fármacos que pueden disminuir o incrementar los niveles séricos de fenitoína incluyen a: fenobarbital, valproato de sodio, ácido valproico. El efecto de fenitoína sobre los niveles plasmáticos de fenobarbital, ácido valpróico y valproato de sodio no es predecible. La eficacia de corticosteroides, anticoagulantes coumarina, digitoxina, doxiciclinas, estrógenos furosemida, anticonceptivos orales, quinidina, rifampina, teofilina y vitamina D, puede ser alterada con el uso de fenitoína. Los antidepresivos tricíclicos pueden precipitar la crisis en pacientes susceptibles y puede ser necesario del reajuste de la dosis.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Fenitoína interfiere en algunas pruebas de función tiroidea y reduce las concentraciones de tetraiodotironina libre y circulante al aumentar la conversión en triiodotironina; así mismo, puede producir valores inferiores a los normales en las pruebas de supresión con dexametasona y metirapona.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En adición a los reportes de la incidencia incrementada de malformaciones congénitas, tales como paladar hendido y malformaciones del corazón, en niños de mujeres que recibieron fenitoína y otros fármacos antiepilépticos, se ha notificado recientemente el síndrome de hidantoína fetal. Este consiste en crecimiento prenatal deficiente, microencefalía y deficiencia mental en niños cuyas mujeres recibieron fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona. Sin embargo, todas estas características están interrelacionadas y frecuentemente asociadas con el retraso del crecimiento intrauterino. Se han reportado casos malignos aislados, que incluyen neuroblastomas, en niños cuya madre recibió fenitoína durante el embarazo.

Dosis y vía de administración: Intravenosa e intramuscular. Tratamiento del estado epiléptico tonicoclónico: En epilepsia es preciso ajustar la dosis de este fármaco a las necesidades de cada paciente para obtener un control adecuado de las crisis, preferentemente con una monitorización de las concentraciones plasmáticas, en numerosos pacientes el control requiere de concentraciones plasmáticas totales de fenitoína de 10-20 mg/ml (40-80mmol/ml) pero algunos pacientes se controlan con concentraciones fuera de este intervalo. En el tratamiento de este estado suele administrarse inicialmente una benzodiacepina, como diazepam, o un barbitúrico de acción corta por vía intravenosa o rectal para el rápido control de las crisis debido a que se requiere de una velocidad lenta para la administración de fenitoína. Posteriormente, se debe seguir con la administración de fenitoína sódica vía intravenosa y, posterior a esto, con la administración de solución salina estéril en el mismo sitio para evitar la irritación local de la vena debida a la alcalinidad de la solución. Una dosis sugerida de fenitoína sódica ha sido de 10-15 mg/kg administrada lentamente vía intravenosa a una velocidad uniforme no superior a 50 mg/min. Posteriormente se administran dosis de mantenimiento de 100 mg por vía oral o intravenosa cada 6-8 horas; el porcentaje y la dosis se reducirán de acuerdo con el peso corporal. En recién nacidos, la dosis intravenosa es de 15-20 mg/kg a una velocidad no superior de 1- 3mg/kg/min. La dosis recomendada para niños es de 15 mg/kg a una velocidad de 1mg/kg/min, sin superar 50mg/min. La administración intravenosa excesivamente rápida ha provocado fallecimientos, y cuando se administra por esta vía, se recomienda una monitorización continua del ECG y de la presión arterial. La fenitoína sódica se absorbe lenta e irregularmente a partir de la zona intramuscular y, por consiguiente, la administración por esta vía no es adecuada para el tratamiento urgente del estado epiléptico. Sin embargo, en ocasiones se utiliza para mantener o establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas en pacientes que han permanecido inconscientes o que por otros motivos no puedan tomar el fármaco vía oral. Dada la lenta absorción de este fármaco a partir de las zonas intramusculares, los pacientes estabilizados por vía oral requieren un aumento de la dosis intramuscular de aproximadamente un 50%; se recomienda, que la administración de este fármaco vía intramuscular no sea prolongada a más de una semana. Cuando se reanuda el tratamiento oral, el paciente debe recibir el 50% de la dosis oral original durante el mismo periodo en que se realizó la administración intramuscular, para permitir la absorción continuada de fenitoína residual en las zonas intramusculares. Neurocirugía: La dosis profiláctica de 100-200mg (2-4 ml) debe ser administrada intramuscularmente a intervalos aproximadamente de 4 horas durante la cirugía y continuada durante el periodo postoperatorio. La administración IM, es requerida en pacientes previamente estabilizados oralmente para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos. Una dosis IM 50% mayor que la dosis oral es necesaria para mantener estos niveles. Cuando se retorna a la administración oral, la dosis debe ser reducida en un 50% con respecto a la dosis original por una semana para prevenir niveles plasmáticos excesivos debido a la liberación sostenida del fármaco de los tejidos. Si el paciente requiere de más de una semana de fenitoína intramuscular, se deben explorar rutas alternativas, tales como intubación gástrica. Para periodos menores de una semana, los pacientes que retornan de una administración IM deben recibir la mitad de la dosis oral original por el mismo periodo de tiempo que recibió la administración IM. El monitoreo de los niveles plasmáticos podría auxiliar para prevenir la disminución del rango subterapéutico. La determinación de niveles plasmáticos sanguíneos es especialmente muy útil cuando se sospecha de una posible interacción del fármaco.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Reacciones cardiotóxicas severas y fatales han sido reportadas en pacientes con depresión atrial y ventricular, y fibrilación ventricular. Las complicaciones severas son más comúnmente expresadas en pacientes ancianos o gravemente enfermos. La dosis letal en niños no es conocida. La dosis letal en adultos es estimada entre 2 a 5 gramos. Dosis elevadas de este fármaco pueden producir ataxia, temblor, nistagmus, vértigo, diplopía, disartria, hiperreflexia, letargia, náuseas, vómito; cambios de conducta como depresión, alucinaciones, delirio, puerilidad, confusión y el aumento de crisis convulsivas. La muerte es debida a depresión respiratoria y circulatoria. Niveles altos de fenitoína durante un tiempo prolongado pueden provocar degeneración cerebelosa demostrada en los signos neurológicos y en la tomografía. Dosis elevadas administradas vía intravenosa pueden producir colapso vascular. Tratamiento de apoyo: Este tratamiento no es específico y hasta la fecha no se conoce un antídoto. Los sistemas respiratorios y circulatorios deben ser adecuada y cuidadosamente observados y se deben emplear las medidas de soporte apropiadas. La hemodiálisis puede ser considerada ya que fenitoína no es completamente enlazada proteínas plasmáticas. El cambio total por transfusión ha sido empleado en el tratamiento de intoxicación severa en niños. En una sobredosis aguda la posibilidad de otros depresivos del CNS, incluyendo el alcohol, se debe tener en cuenta.

Presentación(es): Caja con 1 ó 5 ampolleta de 5 mL.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, ni lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: PSICOFARMA, S.A. de C.V. Calz. Tlalpan No. 4369, Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan, C. P. 14050 México, D. F.

Número de registro del medicamento: 310M93 SSA IV

Suspensión

Denominación genérica: Fenitoína.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Cada 100 ml de suspensión contiene: Fenitoína 750 mg. Vehículo cbp 100 ml. Cada 5 ml de suspensión contienen: fenitoína 37,5 mg.

Indicaciones terapéuticas: Anticonvulsivante. Epilepsia, especialmente gran mal y psicomotora, FENITRON* Suspensión es útil para tratar el status epilepticusy para prevenir las crisis convulsivas secundarias a cirugía de cráneo.

Farmacocinética y farmacodinamia: La fenitoína es un gran antiepiléptico no barbitúrico muy eficaz en el tratamiento de la epilepsia. El sitio primario de acción es la corteza motora en donde se inhibe la dispersión de la actividad epiléptica. No desarrolla hábito ni tolerancia. FENITRON* no deteriora las facultades mentales; por el contrario, pruebas clínicas han demostrado que muchas ocasiones mejora la actitud mental y el comportamiento de los epilépticos. Posiblemente al promover la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de la membrana hacia el sodio. Esto incluye la reducción de la potencialización postetánica en las sinapsis. La vida media plasmática en el hombre después de la administración oral de fenitoína es de 22 horas en promedio con un rango de 7 a 42 horas. Los niveles terapéuticos de estado estable se alcanzan entre 7 y 10 días después de iniciado el tratamiento a las dosis recomendadas. Cuando se hagan determinaciones de niveles séricos, deberán hacerse 5-7 vidas medias después de la iniciación del tratamiento, cambio de dosis, adición o sustracción de otro medicamento. El control óptimo sin signos de toxicidad se da más frecuentemente con niveles séricos entre 10 y 20 mcg/ml, aunque algunos casos leves de epilepsia tonicoclónica (gran mal) pueden controlarse con niveles más bajos de fenitoína. Puede haber una amplia variabilidad de interpacientes en los niveles séricos de fenitoína con dosis equivalentes. La mayor parte de la droga se excreta en la bilis como metabolitos inactivos que son reabsorbidos por el intestino para excretarse en la orina por secreción tubular principalmente.

Contraindicaciones: En los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la droga, en individuos hipersensibles a los compuestos de acción efedrínica. En pacientes con padecimientos coronarios graves. La fenitoína no está indicada para el tratamiento del pequeño mal epiléptico.

Precauciones generales: El retiro abrupto de la fenitoína en pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus. Cuando a juicio del clínico existe la necesidad de reducir la dosis, discontinuar o sustituir la medicación anticonvulsivante, ésto debe ser hecha en forma gradual. Sin embargo, en el evento de una reacción de hipersensibilidad, la rápida sustitución o la terapia alternativa pueden ser necesarias. En este caso, la terapia alternativa debe ser una droga anticonvulsivante que no pertenezca a la clase química de las hidantoínas. Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de falla hepática aguda en el uso de la fenitoína. Estos incidentes han sido asociados con un síndrome de hipersensibilidad caracterizado por fiebre, erupción cutánea y linfadenopatía que usualmente ocurren dentro de los primeros dos meses de tratamiento. Otras manifestaciones comunes incluyen ictericia, hepatomegalia, elevación de los niveles de transaminasa en suero, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de los rangos de hepatotoxicidad aguda de fenitoína puede ir de la pronta recuperación al desenlace fatal. En estos pacientes quienes presentan hepatotoxicidad aguda, la fenitoína debe ser descontinuada inmediatamente y no debe ser readministrada. Ha habido un número de reportes que sugieren una relación entre fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada), incluyendo hiperplasia de un nodo linfático, seudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Así que una causa de la relación de efectos no ha sido establecida, la ocurrencia de linfadenopatía indica la necesidad de diferenciar tal condición de otros tipos de patología de nodo linfático. En todos los casos de nodo linfático se debe seguir una vigilancia estrecha y por periodo prolongado. La intoxicación por alcohol puede incrementar los niveles de fenitoína en el suero mientras que el alcoholismo crónico provoca disminución de los niveles en suero. Ya que existen reportes aislados de asociación de fenitoína con porfiria, se debe tener precaución con su uso en presencia de esta enfermedad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: En los casos individuales donde la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo sean tales que la supresión de la medicación no planteé una amenaza seria para las pacientes, la descontinuación del fármaco puede ser considerada antes, durante el embarazo y después del mismo aunque no pueda decirse con alguna confianza que incluso las convulsiones leves no representen algún riesgo para el embrión o el feto en desarrollo. El médico prescriptor deseará evaluar estas consideraciones en el tratamiento o asesoramiento de mujeres epilépticas con potencial reproductivo.

Reacciones secundarias y adversas: Sistema nervioso central:puede presentarse neuralgia periférica, nistagmo, diplopía, vértigo, ataxia, disartría, confusión mental, mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y cefalea. Todos los efectos desaparecen al continuar el tratamiento con cantidades menores de la droga. Aparato digestivo:puede llegar a presentarse náusea, dolor epigástrico, anorexia, vómito y estreñimiento, efectos que se aminoran si se administra el producto después de las comidas. Piel y mucosas:en la piel puede llegar a presentarse erupción cutánea, escarlatiniforme o morbiliforme, que puede obligar incluso a interrumpir la medicación. Llegan a presentarse también algunas otras formas más raras de dermatitis e ictericia, en las encías es frecuente la aparición de hiperplasia gingival que se reduce mediante una buena higiene bucal y masaje en éstas. Sistema hematopoyético:en raras ocasiones se han reportado complicaciones hematológicas como trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica. Sistema óseo:osteomalacia, hipocalcemia. Endocrinología:puede hacer más toscas las características faciales.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Hay muchas drogas que pueden afectar a la fenitoína. Las determinaciones de los niveles de fenitoína son especialmente útiles cuando se sospecha una interacción. El metabolismo de la fenitoína puede verse alterado por el uso concomitante de drogas, por ejemplo: a. Los barbitúricos pueden aumentar su velocidad de metabolización. El fenobarbital puede aumentar la biotransformación de la fenitoína, por inducción del sistema enzimático microsomal hepático, pero también puede disminuir su activación por inhibición competitiva. Además el fenobarbital puede reducir la absorción oral de la fenitoína. A la inversa, la concentración de fenobarbital aumenta a veces con la fenitoína. El etanol tiene efectos similares opuestos a la inactivación de la fenitoína. b. Los anticoagulantes cumarínicos, el disulfiram, la fenilbutazona, la isoniacida y el sulfafenazol pueden inhibir su metabolización, aumentando las concentraciones séricas de la droga. c. Los antidepresivos tricíclicos a dosis elevadas pueden precipitar ataques, por lo cual habrá necesidad de un reajuste en la dosis de FENITRON*. Los fármacos que pueden aumentar las condiciones séricas de fenitoína son: ingesta aguda de alcohol, amiodarona, agentes antimicóticos (pero sin limitarse a amfotericina B, fluconazol, ketoconazol, miconazol e itraconazol), cloranfenicol, clordiazepóxido, diazepam, dicumarol, disulfiram, estrógenos, antagonistas H2, halotano, isoniazida, metilfenidato, omeprazol, fenotiazinas, fenilbutazona, salicilatos, succinimidas, sulfonamidas, tolbutamida, trazodona y viloxazina. Los fármacos que pueden disminuir las concentraciones séricas de fenitoína son carbamazepina, abuso crónico de alcohol, reserpina, sucralfato y vigabatrina. El clorhidrato de molindona contiene iones calcio que interfieren con la absorción de la fenitoína. Los tiempos de ingestión de las preparaciones de fenitoína y calcio, incluyendo las preparaciones antiácidas que contienen calcio, deben ser escalonados para prevenir los problemas de absorción. Los fármacos que pueden aumentar o disminuir las concentraciones séricas de fenitoína son agentes antineoplásicos, fenobarbital, valproato sódico y ácido valproico. De tal manera, el efecto de la fenitoína sobre las concentraciones séricas de fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico es impredecible. Los fármacos cuyas concentraciones sanguíneas y/o efectos pueden ser alterados por la fenitoína son agentes antimicóticos, agentes antineoplásicos, corticosteroides, anticoagulantes cumarínicos, clozapina, digitoxina, doxiciclina, estrógenos, furosemida, anticonceptivos orales, quinidina, rifampicina, teofilina y vitamina D. Interacciones con fármacos/pruebas de laboratorio:la fenitoína puede causar la disminución de las concentraciones séricas de yodo proteico (PBI). También puede producir valores inferiores a los normales en las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína puede causar elevación de las concentraciones séricas de glucosa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar las pruebas del metabolismo del calcio sérico y el azúcar sanguíneo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La bilirrubina sérica tiende a ser menor debido a la inducción enzimática producida por la fenitoína, pero rara vez ocurre hepatotoxicidad con ictericia. Puede colorear la orina en rosa, rojo o pardo, hace decrecer ligeramente la excreción de 17-cetosteroides y de 17-hidroxiesteroides.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: a. La interrupción brusca de la fenitoína en pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus. Toda reducción, interrupción o sustitución de la droga debe hacerse en forma gradual. b. Aunque no se ha establecido la posibilidad de efectos teratogénicos en la especie humana*, el empleo de esta medicación durante el embarazo deberá hacerse valorando los beneficios contra los posibles riesgos. c. Este medicamento deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, pues su metabolización puede estar disminuida. *Un número de reportes sugieren una asociación entre el uso de drogas antiepilépticas en mujeres con epilepsia y una mayor incidencia de defectos de nacimiento en niños nacidos de estas pacientes.

Dosis y vía de administración: Oral. FENITRON* iniciar con 5mg/kg/día dividido en tres dosis iguales (una cada 8 horas) hasta un máximo de 300 mg/día e ir modificado la dosificación de acuerdo a la respuesta clínica según el criterio del médico. La dosis de mantenimiento está entre 4 y 8 mg/kg/día usualmente. Niños mayores de 6 años:podría requerir la dosis mínima para adultos (300 mg/día). Cada cucharadita de 5 ml contiene 37,5 mg de fenitoína. La suspensión debe agitarse vigorosamente antes de usarse.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La dosis letal en pacientes pediátricos es desconocida. La dosis letal en el adulto está estimada que puede ser de entre 2 a 5 g. Los síntomas iniciales de toxicidad son: ataxia, nistagmus y disartria. Otros signos son tremor, hiperreflexia, somnolencia, mareo, letargia, habla incongruente, visión borrosa, náusea y vómito. El paciente puede estar comatoso y con hipotensión. La muerte es debida a depresión respiratoria y circulatoria. Existen marcadas variaciones en relación con la cantidad de la fenitoína que pueda causar toxicidad. El nistagmus usualmente aparece con una cantidad de 20 mcg/ml, la ataxia a 30 mcg/ml. La letargia aparece cuando las concentraciones en suero son mayores de 40 mcg/ml, pero a concentraciones más altas de 50 mcg/ml han sido reportadas con evidencia de toxicidad. El tratamiento es inespecífico ya que no existe un antídoto conocido. Sin embargo, es recomendable la asistencia respiratoria y circulatoria, así como las medidas adecuadas de soporte. La hemodiálisis puede ser considerada ya que la fenitoína no se adhiere completamente a las proteínas del plasma. La exanguinotransfusión ha sido usada en el tratamiento de intoxicación severa de pacientes pediátricos. En sobredosis agudas, la posibilidad del uso de otro depresor del SNC, incluyendo el alcohol, deben estar presentes en la mente.

Presentación(es): Frasco con 120 ml y 150 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Producto perteneciente al grupo IV. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Su uso durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: PSICOFARMA, S. A. de C. V. Calz. de Tlalpan No. 4369, Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan. C. P. 14050 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 130M98 SSAIV.

Clave de IPPA: CEAR-214164/RM2002

Tabletas

Denominación genérica: Fenitoína.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tabletas. Cada tableta contiene: Fenitoína sódica 30 mg y 100 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Anticonvulsivante. FENITRON®es un antiepiléptico que no pertenece al grupo de los barbitúricos. Disminuye la frecuencia y la severidad de las crisis tónicas o tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales simples y crisis parciales complejas. No desarrolla hábito ni tolerancia y no deteriora las facultades mentales en forma significativa, FENITRON®no posee acción como sedante o como hipnótico. Está indicado en monoterapia para todo tipo de epilepsia infantil, especialmente en las crisis focales corticales. FENITRON®es también útil para prevenir en niños las "crisis febriles" y cualquier tipo de crisis convulsiva secundaria como las que se presentan en la neurocisticercosis, los tumores craneanos, la cirugía de cráneo o por traumatismos craneoencefálicos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Dentro de los aspectos más relevantes de la farmacocinética, se observa que la fenitoína se absorbe lentamente del tracto gastrointestinal y de manera incompleta. Las concentraciones plasmáticas máximas pueden alcanzarse después de 3 a 10 horas, la vida media es de 22 horas, pero tiene amplias variaciones entre los individuos (rango de 7 a 42 horas), un 90% de fenitoína se une a las proteínas plasmáticas; y la fracción libre se correlaciona con los niveles en el líquido cefalorraquídeo. La degradación se lleva a cabo principalmente en el hígado y no se han encontrado metabolitos activos, pero solo se excreta una fracción muy pequeña del medicamento en forma inalterada (3 %). Se alcanza el estado estable de las concentraciones plasmáticas en 7 a 10 días de iniciado el tratamiento, alcanzando las concentraciones terapéuticas en plasma para el efecto anticonvulsivo dentro de un rango de los 10 a 20 mcg/mL. Cuando se hagan determinaciones de niveles séricos, estas deberán hacerse 5 a 7 vidas medias después de la iniciación del tratamiento, cambio de dosis, adición o sustracción de otro medicamento. La mayor parte del fármaco se excreta en la bilis como metabolitos inactivos que son reabsorbidos por el intestino para excretarse en la orina por secreción tubular principalmente. Farmacodinamia: La fenitoína (difenilhidantoína), es el anticonvulsivo mejor estudiado y sus efectos terapéuticos se relacionan con la inhibición de la potenciación postetánica. Este medicamento no eleva el umbral convulsivo producido por los agentes convulsivantes; sino que restaura el incremento patológico, limita el desarrollo de la actividad convulsiva máxima y reduce la difusión del foco epileptógeno. La fenitoína tiene propiedades anticonvulsivas y su sitio de acción es la corteza cerebral, donde inhibe la propagación de la actividad convulsiva, lo cual se atribuye a su acción estabilizadora de las membranas excitables de diversas células. El efecto estabilizante en las neuronas se relaciona con su capacidad para reducir el paso de los iones sodio y de calcio al interior de las células. También se ha pensado que la fenitoína ejerce parte de su efecto anticonvulsivo por medio de la estimulación de las células de Purkinje, estas neuronas cerebelosas transmiten sus impulsos a través de la liberación del GABA que es un neurotransmisor inhibidor potente. Por otro lado, los diferentes estudios en el laboratorio han demostrado que la fenitoína incrementa la unión de las benzodiazepinas a sus receptores neuronales y eso se ha correlacionado con su capacidad anticonvulsiva.

Contraindicaciones: FENITRON®está contraindicado en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las hidantoínas (fenitoína) y/o componentes de la fórmula. En pacientes con padecimientos coronarios graves, hipotensión, bradicardia severa, discrasias sanguíneas, diabetes mellitus, hiperglucemia, insuficiencia hepática, lupus eritematoso, alcoholismo y linfomas. La fenitoína no está indicada para el tratamiento del pequeño mal epiléptico.

Precauciones generales: El retiro abrupto de la fenitoína en pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus. Cuando a juicio del médico existe la necesidad de reducir la dosis, de descontinuar el fármaco o de sustituirlo por otro anticonvulsivante, esta debe realizarse en forma gradual. Sin embargo en caso de una reacción de hipersensibilidad, pueden ser necesarias una rápida sustitución o implementar una terapia alternativa. En este caso, la terapia alternativa debe ser con un fármaco anticonvulsivante que no pertenezca a la clase química de las hidantoínas. Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos raros de falla hepática aguda con el uso de la fenitoína. Estos incidentes han sido asociados con un síndrome de hipersensibilidad caracterizado por fiebre, erupción cutánea y linfadenopatía que usualmente ocurren dentro de los primeros dos meses de tratamiento. Otras manifestaciones comunes incluyen ictericia, hepatomegalia, elevación en los niveles de transaminasa en suero, leucocitos y eosinofilia. En el tratamiento, los rangos de hepatotoxicidad pueden ir desde la pronta recuperación hasta el desenlace fatal. En los pacientes que presentan hepatotoxicidad aguda, la fenitoína debe ser descontinuada inmediatamente. Algunos reportes sugieren la relación entre fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada), incluyendo hiperplasia de un nodo linfático, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. La causa de esta relación no ha sido establecida. En todos los casos de nodo linfático se debe seguir una vigilancia estrecha y por un periodo prolongado. Ya que existen reportes aislados de asociación de fenitoína con porfiria, se debe tener precaución con su uso en presencia de esta enfermedad. La intoxicación con alcohol puede incrementar los niveles de fenitoína en suero mientras que el alcoholismo crónico provoca disminución de los niveles del fármaco en suero.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y durante la lactancia. Es importante señalar que los fármacos anticonvulsivantes no deben ser discontinuados en quienes el fármaco es administrado para prevenir ataques significativos, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus acompañado por hipoxia y posible amenaza para la vida. En los casos individuales donde la severidad y la frecuencia del trastorno sean tales que la supresión de la medicación no plantee una amenaza seria para las pacientes, la descontinuación del fármaco puede ser considerada antes, durante y después del embarazo, aunque no puede decirse con alguna confianza que incluso las condiciones leves no representen algún riesgo para el embrión o el feto en desarrollo. El médico deberá evaluar estas consideraciones en el tratamiento o asesoramiento de mujeres epilépticas con potencial reproductivo. Si se administra el fármaco durante el embarazo, deberá monitorearse las concentraciones séricas y ajustar la dosis conforme a los resultados. Otras recomendaciones para el manejo maternal y fetal para fenitoína durante el embarazo son: administrar al menos 0.4 mg/día de ácido fólico antes del embarazo y durante el primer trimestre para contrarrestar el riego de defectos del tubo neural, administrar al menos 400 UI/día de colecalciferol (vitamina D) para minimizar el riesgo de hipocalcemia en el neonato, administrar 10 mg/día de fitomenadiona (vitamina K1) durante el último mes de embarazo para minimizar el riesgo de hemorragia fetal, si la paciente se encuentra libre de convulsiones por al menos 2 años, puede ser considerado el retiro de fenitoína y la reanudación del tratamiento al final del primer trimestre, pero si la terapia con fármacos antiepilépticos es necesaria, se deberá utilizar solo la monoterapia. Se recomienda realizar pruebas que incluyen ultrasonido, niveles de la a-fetoproteína y la amniocentesis en la fase temprana del embarazo para monitorear el crecimiento fetal y detectar malformaciones. No se recomienda la lactancia debido a que se han detectado pequeñas cantidades del fármaco en la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas: En el Sistema Nervioso Central pueden presentarse nistagmos, diplopía, vértigo, ataxia, disartria, confusión mental, mareo, insomnio, nerviosismo, sacudidas musculares, calambres y cefalea. Es importante señalar que estos efectos tóxicos antes mencionados se presentan cuando se rebasan las concentraciones plasmáticas de 20 mcg/ mL y todos también desaparecen al ajustar las dosis del tratamiento con cantidades menores de medicamento. En el aparato digestivo pueden llegar a presentarse náuseas, dolor epigástrico; anorexia, vómito y estreñimiento, efectos que se aminoran si se administra el producto en las comidas. En la piel y mucosas pueden llegar a presentarse erupciones cutáneas escarlatiniformes o morbliformes, que pueden obligar incluso a interrumpir la medicación. Llegan a presentarse también algunas otras formas más raras de dermatitis e ictericia, en las encías es frecuente la aparición de hiperplasia gingival que se reduce mediante una buena higiene bucal y masaje a las encías. En el sistema hematopoyético, suele presentarse en raras ocasiones complicaciones hematológicas como trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia, anemia aplásica y anemia megaloblástica. En el sistema óseo puede presentarse osteomalacia e hipocalcemia. En casos muy raros pueden presentarse otras reacciones como ictericia, hiperplasia linfoide e hirsutismo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La fenitoína interactúa con diversos fármacos, algunos pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas e incluyen: metilfenidato, tolbutamida, cloramfenicol, dicumarol, isoniazida, fenilbutazona, clordiacepóxido, disulfiram, antagonistas del receptor H2,diazepam, clorpromazina, fenotiazinas, salicilatos y estrógenos. Los fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína incluyen: carbamazepina, fenobarbital, reserpina, sucralfato y alcohol ingerido en forma crónica. Los fármacos que pueden aumentar o disminuir los niveles de fenitoína en suero incluyen: Fenobarbital, valproato de sodio y ácido valproico. El metabolismo de fenitoína puede verse alterado por el uso concomitante de otros fármacos, por ejemplo: Los barbitúricos pueden aumentar su velocidad de metabolismo o biotransformación. Los fármacos cuya eficacia es deteriorada por la fenitoína incluyen: corticosteroides, anticoagulantes cumarínicos, digitoxina, doxiciclina, estrógenos, furosemida, anticonceptivos orales, quinidina, rifampina, teofilina y vitamina D. Los antidepresivos tricíclicos a dosis elevadas pueden precipitar ataques, por lo cual habrá necesidad de un reajuste en la dosis de la fenitoína. Este medicamento deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, ya que su metabolismo puede estar disminuido. La difenilhidantoína no está indicada para el tratamiento de las ausencias o "Pequeño Mal" epiléptico.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con fenitoína puede producirse anemia megaloblástica, anemia aplásica, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, la hipoprotrombinemia en el recién nacido cuya madre está tratada con difenilhidantoína por lo tanto estos casos deben tratarse con vitamina K profilácticamente durante el embarazo. La fenitoína puede causar una disminución en los niveles de yodo unido a proteínas (PBI) en suero. También puede producir valores más bajos que los normales para las pruebas de dexametasona o de metirapona. Fenitoína puede causar un aumento en los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Debido a que la interrupción brusca de la fenitoína en pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus. Toda reducción, interrupción o sustitución del fármaco debe hacerse en forma gradual. Existen reportes que sugieren una asociación entre el uso de fármacos antiepilépticos en mujeres epilépticas y una mayor incidencia de defectos en el nacimiento de niños nacidos de estas mujeres, sin embargo, estos estudios no se consideran adecuados para probar una relación causa-efecto.

Dosis y vía de administración: Oral. Niños: En la epilepsia infantil y en las crisis convulsivas secundarias: Oral. Una tableta de 30 mg tres veces al día después de la comida, ajustando la dosis a intervalos de una semana de acuerdo con las necesidades y la tolerancia individual. Se aconseja incrementar solo 1 tableta de 30 mg por semana hasta alcanzar el control total de las crisis. En neonatos, la dosis de 5 mg / kg de peso corporal al día, repartidos en dos o tres tomas. En niños menores de 6 años, la dosis de 4 a 8 mg/kg de peso corporal al día, repartidos en dos o tres tomas. Se aconseja incrementar solo 1 tableta de 30 mg por semana hasta alcanzar el control total de las crisis, sin exceder de 240 mg / día. En niños mayores de 6 años, la dosis debe ajustarse a la dosis mínima del adulto de 300 mg / día repartida en tres tomas. Adultos: En epilepsia y en las crisis convulsivas secundarias: Oral. Se recomienda iniciar con 1/2 tableta de 100 mg / día seguida de 2 a 3 tabletas al día después de la comida, ajustando la dosis a intervalos de una semana de acuerdo con las necesidades y la tolerancia individual. Se aconseja incrementar solo 1/2 tableta de 100 mg por semana hasta alcanzar el control total de las crisis, sin exceder de 600 mg / día. En ocasiones se recomienda iniciar con una dosis de carga de 500 o 600 mg y después continuar con dosis de sostén o mantenimiento de 200 mg al día repartida en 2 o tres tomas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. Se estima que la dosis letal en adultos es de 2 a 5 gramos. Los síntomas iniciales son ataxia, nistagmos y disartria. Otros signos son tremor, hiperreflexia, somnolencia, mareo, letargia, habla incongruente, visión borrosa, náusea y vómito. El paciente puede estar comatoso y con hipotensión. La muerte es debida a depresión respiratoria y circulatoria. Existen marcadas variaciones en relación con la cantidad de la fenitoína que pueda causar toxicidad. El nistagmus generalmente aparece con una cantidad de 20 mcg/mL, la ataxia a 30 mcg/mL. La letargia aparece cuando las concentraciones en suero son mayores de 40 mcg/mL pero las concentraciones más altas de 50 mcg/ml han sido reportadas con evidencia de toxicidad. El tratamiento es inespecífico ya que no existe un antídoto conocido. Sin embargo, es recomendable la asistencia respiratoria y circulatoria, así como las medidas adecuadas de soporte. La hemodiálisis puede ser considerada ya que la fenitoína no se adhiere completamente a las proteínas del plasma. La exanguinotransfusión ha sido usada en el tratamiento de intoxicación severa de pacientes pediátricos. En sobredosis agudas, la posibilidad del uso de otro depresor del SNC, incluyendo el alcohol deben estar presentes.

Presentación(es): Caja de cartón con 50, 100 y 500 tabletas de 30 mg y 100 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura no mayor de 30°C en un lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo la estricta responsabilidad del médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: NEOLPHARMA, S.A. DE C. V. Blvd. de los Ferrocarriles No. 277 Col. Industrial Vallejo, Deleg. Azcapotzalco. C.P. 02300. México, D. F. Para: PSICOFARMA, S. A. de C. V. Calz. de Tlalpan No. 4369. Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan. C.P. 14050 México, D. F.

Número de registro del medicamento: 88235 SSA IV