FOSFIDEX

Denominación genérica: Ifosfamida.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula con polvo liofilizado contiene: Ifosfamida 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g.

Indicaciones terapéuticas: FOSFIDEX®está indicado en combinación con otros agentes antineoplásicos y de mesna (un agente profiláctico de la toxicidad vesical) en el tratamiento del cáncer testicular de células germinativas. FOSFIDEX®también se utiliza en sarcomas de tejidos blandos, en sarcoma de Ewing y en linfomas no Hodgkin. Además, FOSFIDEX®se ha utilizado en el tratamiento del carcinoma de pulmón, de cérvix y carcinoma pancreático.

Farmacocinética y farmacodinamia: La ifosfamida, una oxazasforina, es un agente alquilante del tipo de las mostazas nitrogenadas que guarda gran similitud con la ciclofosfamida de la cual difiere solamente en que tiene la función cloro etilo en diferentes átomos de nitrógeno y por sus propiedades antineoplásicas ha sido utilizado en una gran variedad de tumores sólidos y en sarcomas. El mecanismo de acción no se conoce por completo, pero al parecer, los principales efectos farmacológicos que ejercen los agentes alquilantes se relacionan con la alteración que producen en los mecanismos fundamentales que intervienen en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la división celular interfiriendo en su integridad y función sobre todo en los tejidos de proliferación rápida. La ifosfamida es un promedicamento que tiene que biotrasformarse para lograr su efecto citotóxico. Después de su activación metabólica, el metabolito activo de la ifosfamida, el 4-hidroxi-ifosfamida, alquila o se fija a las estructuras moleculares intracelulares, incluyendo a los ácidos nucleicos. La acción citotóxica de la ifosfamida se debe principalmente a la formación de uniones cruzadas intercordonales provocando ruptura y dificultando la reparación del ADN. A diferencia de muchos otros agentes antineoplásicos, la ifosfamida no es específica de ninguna fase del ciclo celular y puede actuar en cualquier etapa del ciclo, aunque las células son más sensibles al final de la fase G1 y S, teniendo mayor afinidad por los tejidos de proliferación rápida en donde existe mayor proporción de células en constante división interfiriendo con su crecimiento. La ifosfamida generalmente se administra por vía intravenosa, aunque se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. El patrón farmacocinético de la ifosfamida exhibe una variación interindividual considerable. Se ha reportado en algunos estudios que la vida media terminal después de una dosis de 3.8 a 5 g por m2de superficie corporal es de 15 horas, aunque otros estudios han registrado una vida media terminal de 4 a 8 horas. Después de dosis repetidas (terapia fraccionada), ocurre una disminución en la vida media terminal posiblemente debida a la autoinducción de su metabolismo. Se metaboliza principalmente por función mixta de oxidasas a nivel hepático incluyendo la activación inicial y la degradación subsecuente en una variedad de metabolitos activos y no activos. Los principales metabolitos tóxicos son el cloroacetilaldehido y la acroleína. Esta última es la responsable de la urotoxicidad. Existen evidencias de que la vía metabólica se satura con dosis muy elevadas. La ifosfamida se elimina principalmente por el riñón a través de la orina, el 61% de una dosis de 5 g por m2de superficie corporal y del 12 al 18 % de una dosis de 1.2 a 2.4 g de superficie corporal se excretan como medicamento sin cambios, el resto lo hace en forma de metabolitos.

Contraindicaciones: FOSFIDEX®está contraindicado en pacientes con deterioro importante de la función renal y hepática, con depresión grave de la médula ósea y en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la ifosfamida. Asimismo, la ifosfamida no debe utilizarse en mujeres embarazadas y/o en período de lactancia.

Precauciones generales: La administración de FOSFIDEX®debe ser bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Las dosis de FOSFIDEX®deben de ser ajustadas individualmente para cada paciente de acuerdo a la respuesta clínica y/o a la presencia de toxicidad. Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica se recomienda que la ifosfamida se administre por la mañana para dar tiempo a que los metabolitos sean excretados en el transcurso del día. La vejiga debe vaciarse frecuentemente para evitar el contacto prolongado de los metabolitos irritantes sobre la mucosa vesical. La hidratación adecuada y el uso profiláctico de mesna, puede de igual forma prevenir la cistitis. El desarrollo de irritación leve de la vejiga puede requerir ajuste de la dosis de mesna. A pesar de que el uso de mesna reduce en gran parte el riesgo de urotoxicidad, se debe suspender el tratamiento ante cualquier signo de cistitis hemorrágica. Los casos severos pueden requerir reposición de sangre, electrocauterización y criocirugía. Las dosis subsecuentes de ifosfamida deben darse hasta que la hematuria microscópica se haya resuelto y se debe tener mucha precaución ya que la recurrencia es común. Si se presenta leucopenia o trombocitopenia grave la ifosfamida debe suspenderse hasta que los recuentos plaquetarios y de leucocitos retornen a niveles satisfactorios. Posteriormente se puede reinstalar nuevamente el tratamiento con dosis menores. Se debe poner especial cuidado en los pacientes que desarrollen trombocitopenia como consecuencia del tratamiento con ifosfamida y se deberá evitar toda clase de procedimientos invasivos cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables como Port-A-Cath®son recomendables para disminuir la frecuencia de venopunciones. Se debe de examinar frecuentemente los sitios de venopunción, piel, mucosas, evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta. Además, se debe evitar la administración de antinflamatorios no esteroideos y alcohol por el riesgo de ocasionar hemorragia gastrointestinal. Los personas que desarrollen leucopenia durante el tratamiento deben ser observados cuidadosamente para descartar oportunamente cualquier signo de infección. En aquellos pacientes neutropénicos que presenten fiebre, se recomienda iniciar tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro hasta que se obtengan los resultados de los cultivos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. En general, se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos, en especial la quimioterapia de combinación, sobre todo en el primer trimestre. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si la ifosfamida se distribuye en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido a la posibilidad de ocasionar efectos adversos en el recién nacido.

Reacciones secundarias y adversas: Se pueden presentar náuseas y vómito que responden favorablemente al uso de antieméticos. Con menos frecuencia puede ocurrir anorexia, alopecia, hiperpigmentación de la piel, malestar abdominal y diarrea. Se han reportado casos aislados de estomatitis, rinitis, ictericia, cefalea y mielosupresión, la cual se manifiesta principalmente por leucopenia y en algunas ocasiones por trombocitopenia. Estos efectos remiten por lo general al suspender el tratamiento. Se han presentado casos graves de cistitis hemorrágica en pacientes tratados con ifosfamida. La protección con mesna ha sido de utilidad. Se puede desarrollar fibrosis vesical con o sin necrosis tubular aguda. Algunos pacientes han desarrollado cardiotoxicidad cuando recibieron dosis altas de ifosfamida, manifestada por depresión miocárdica, arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca congestiva. La administración de ifosfamida en combinación con otros agentes antineoplásicos y con mesna se ha asociado al desarrollo de encefalopatía severa, con anormalidades en el electroencefalograma, mareos, agitación, confusión y alucinaciones. Generalmente estos signos y síntomas remiten dentro de 3 días después de interrumpir el tratamiento, aunque pueden prolongarse por más tiempo. En raras ocasiones se han reportado reacciones anafilácticas graves, pudiéndose presentar sensibilidad cruzada a los agentes alquilantes.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los agentes nefrotóxicos pueden potencializar los efectos adversos de la ifosfamida. El uso concomitante de ifosfamida con agentes que producen mielosupresión o con radioterapia puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea. Debido a la inmunosupresión que produce la ifosfamida, el uso en combinación con vacunas de virus vivos podría potencializar la replicación viral, disminuir la respuesta de los anticuerpos de los pacientes e incrementar los efectos adversos de los virus de las vacunas. Los inductores de enzimas hepáticas pueden incrementar la formación de metabolitos alquilantes de la ifosfamida pudiendo favorecer a un riesgo aumentado de neurotoxicidad.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se puede presentar elevación en las enzimas hepáticas (ALT; AST y DHL) lo cual puede indicar hepatoxicidad. Las concentraciones de creatinina sérica y de nitrógeno ureico (BUN) pueden incrementarse, lo que puede ser un signo de toxicidad renal.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios controlados que sean concluyentes acerca del efecto de carcinogénesis con la ifosfamida. Sin embargo, se ha demostrado malignidad secundaria con el uso de otros agentes antineoplásicos. La información disponible indica que el riesgo carcinogénico es mayor con los agentes alquilantes. Estudios en ratas han encontrado una incidencia significativa de leiomiosarcomas y fibroadenomas mamarios. Estudios in vivo ein vitrohan mostrado que la ifosfamida es mutagénica. La ifosfamida ha demostrado ser teratogénica en animales. En humanos puede causar anomalías congénitas, sobre todo cuando se utiliza durante el primer trimestre. La ifosfamida interfiere con la espermatogénesis y con la ovogénesis y puede causar infertilidad en ambos sexos, la cual parece ser dependiente de la dosis y puede ser irreversible en algunos casos.

Dosis y vía de administración: La vía de administración de FOSFIDEX®es por inyección o por infusión intravenosa a pasar en cuando menos treinta minutos. Dosis recomendada:1.2 g por m2de superficie corporal por día por 5 días consecutivos el curso de tratamiento se puede repetir cada 3 semanas o después de la recuperación hematológica. Se puede administrar mesna en la misma solución para prevenir el riesgo de urotoxicidad. Niños: Aun no se ha establecido la dosis. Preparación de la solución:La ifosfamida puede ser diluida en 5 ml, 14 ml, 25 ml y 50 ml de agua inyectable para los frascos de 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g, respectivamente. La concentración de la solución no debe exceder del 4%. Esta solución es apropiada para inyección intravenosa. Agite vigorosamente el frasco ámpula durante un minuto hasta disolver el polvo. Si la sustancia no se disuelve completamente, es aconsejable dejar la solución en reposo por algunos minutos hasta obtener una solución completamente clara. El resultado de esta solución puede agregarse a soluciones compatibles que pueden ser 500 ml de solución glucosada al 5% o solución de cloruro de sodio al 0.9% para administrase por infusión intravenosa. Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones: Uso de guantes y mascarillas desechables. Utilizaruna cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos. Uso de una área adecuada, utilizar una técnica correcta con personal capacitado en el manejo y preparación de quimioterapia antineoplásica durante la transferencia del contenido de los frascos para evitar la contaminación del medicamento. La disposición correcta y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado en contenedores para residuos peligrosos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las consecuencias más graves de la sobredosis con ifosfamida son la mielosupresión y la cistitis hemorrágica. La recuperación ocurre generalmente de manera espontánea, aunque puede ser necesaria la administración de antibióticos de amplio espectro. En algunas ocasiones se puede requerir transfusiones sanguíneas. No existe antídoto especifico para tratar los casos de sobredosis con ifosfamida. La administración de mesna en una dosis igual al 20% de la dosis de ifosfamida al momento de la aplicación y a las 4 y 8 horas posteriores a cada dosis de ifosfamida puede disminuir la toxicidad sobre el tracto urinario (la dosis diaria de mesna será igual al 60 % de la dosis de ifosfamida). Además, se deben de instaurar medidas de soporte intrahospitalario con determinación de los perfiles renales, hematológicos y hepáticos.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con polvo liofilizado de 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g de ifosfamida.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración a temperatura de 2°C a 8°C. No se congele. El liofilizado sin reconstituir se conserva hasta por 30 días a temperatura ambiente a no más de 25°C. Hecha la mezcla el producto se conserva durante 96 horas en refrigeración de 2°C-8°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V . Av. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, Deleg. Coyoacán. D.F., México.

Número de registro del medicamento: 383M99 SSA.

Clave de IPPA: KEAR-08330041/RM 2008.