IMCAL DUO

Denominación genérica: Sibutramina, Metformina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Clorhidrato de sibutramina monohidratada 10 mg y 15 mg. Metformina 850 mg. Excipiente, c.b.p.

Indicaciones terapéuticas: IMCAL DUO®está indicado junto con cambios de estilo de vida, un adecuado programa de ejercicio y de una terapia médica nutricional para el paciente con sobrepeso (IMC >27 kg/m2) u obesidad (IMC >30 kg/m2) prediabético o diabético tipo 2, especialmente con riesgo cardiometabólico (dislipidemia, hipertensión arterial), así como, en el síndrome de ovario poliquístico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:La sibutramina oral es absorbida cuando menos en 77%. Los alimentos no alteran la cinética del fármaco. Se une a proteínas en 97%. Tiene un extenso metabolismo hepático, a través de la CYP3A4 del citocromo P-450 que produce dos metabolitos activos (M1 y M2) y otros inactivos. El Tmáx de sibutramina es de 1.2 horas y de sus metabolitos M1 y M2 de 3 y 4 horas respectivamente. El área bajo la curva para el metabolito M1 fue de 25.5 ng/ml?horas; y para el M2 de 92.1 ng/ml?hora. Se excreta en orina (77%) y heces (8%). Su t½ de eliminación es de 1.1 horas, y la de sus metabolitos activos 14-16 horas. La metformina oral se absorbe parcialmente en 1-6 horas por un proceso activo y saturable. El alimento disminuye la extensión y retrasa levemente su absorción pero se desconoce su implicación clínica. Biodisponibilidad 40-60%. Hay muy poca evidencia de la relación entre concentración plasmática y efectos metabólicos. Se distribuye en los eritrocitos. No se liga a proteínas. Se elimina principalmente por vía renal, 90% de la dosis en las primeras 24 horas, su depuración renal es 3.5 veces mayor que la de creatinina, lo que indica que el mecanismo de eliminación es por secreción tubular. La t½ de eliminación es de 6.2 horas, sin embargo, en sangre la t½ es de 17.6 horas, lo que indica que la masa eritrocitaria es un compartimiento de distribución. Una pequeña cantidad de metformina se elimina con la saliva. Farmacodinamia: La sibutramina es un supresor no anfetamínico del apetito, con propiedades antidepresivas. Bloquea la recaptación neuronal de norepinefrina, serotonina, y en menor grado, de la dopamina. No libera neurotransmisores y carece de efectos anticolinérgicos o depresores del SNC. Sibutramina disminuye la ingesta calórica al reducir el umbral de la sensación de saciedad postprandial a través del aumento en la función central de los sistemas de noradrenalina y serotonina sobre los receptores ß1 y 5HT 2A/2C y al elevar el gasto energético al incrementar la tasa metabólica mediante el aumento de la función periférica de noradrenalina en los receptores b3. Metformina:Disminuye la glucosa sanguínea en diabéticos pero no en sujetos sanos. Mejora la sensibilidad a la insulina incrementando la captación y utilización periférica de la glucosa. Reduce la absorción de glucosa a nivel intestinal. Disminuye la producción hepática de glucosa. No afecta la secreción de insulina al no actuar sobre las células betapancreáticas. Disminuye la hiperglucemia post-prandial, debido a que aumenta la captación de glucosa a nivel del músculo esquelético. Aumenta los receptores insulínicos, incrementando con ello la acción de la insulina endógena, por ello reduce la hipeinsulinemia y la resistencia a la insulina. Aumenta la actividad fibrinolítica por disminución del plasminógeno inhibidor 1 (PAL-1) y disminuye la adhesividad plaquetaria. Disminuye el colesterol total, los triglicéridos y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que significa una reducción del riesgo aterogénico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a sibutramina o metformina. Pacientes que reciben IMAO o quienes toman otro supresor del apetito con acción central. Historia de anorexia, bulimia. No se recomienda su uso en mayores de 65 años ni en menores de 16 años. Hipertensión arterial descontrolada y trastornos del ritmo cardiaco. Embarazo y lactancia. Estados hipoglucémicos. Toda condición que provoque hipoxia como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares o cardiorrespiratorias, infecciones serias (bacterianas, neumopatías, septicemias), insuficiencia suprarrenal, y patologías agudas que cursen con deshidratación severa (diarrea, vómito); ya que todas ellas son factores que pueden inducir lactoacidosis. Cetosis diabética con o sin estado comatoso. Acidosis metabólica de cualquier etiología. Insuficiencias cardiaca, hepática y/o renal severas. Ingesta de bebidas alcohólicas. Diabetes tipo 1 como sustituto de la insulina. Intervenciones quirúrgicas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se recomienda su administración durante el embarazo o la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Cardiovascular: Hipertensión: La sibutramina aumentó un promedio de 1-3 mmHg la TA. Aumentos mayores de 30% en las presiones sistólica y diastólica en reposo, ocurrieron en 6.5% y 7.4%, respectivamente, de 1,635 pacientes tratados con sibutramina, vs2.5% y 1.9% del grupo placebo. Prolongación del intervalo QT: Se han reportado muy rara vez. Taquicardia (0.4%). Dermatológicos: Rash (3.8%). Gastrointestinales: Anorexia; estreñimiento, (11.5%); boca seca (17.2; aumento del apetito (8.7%); náusea (5.9%); dispepsia (5%); dolor abdominal (4.5%); gastritis (1.7%); vómito (1.5%). La sensación de plenitud gástrica, diarrea, sabor metálico o amargo son reacciones frecuentes al inicio del tratamiento con metformina, generalmente leves y ceden espontáneamente con el uso continuado del medicamento. Sólo 3% requieren tratamiento sintomático. Hematológico: Trombocitopenia (rara vez); equimosis (0.7). Hepáticos: Elevación de enzimas (1.6%). Musculosquelético: Dorsalgia (8.2%), artralgia (5.9%), mialgia (1.9%), y cervicalgia (1.6%).Neurológicos: Insomnio (10%) y cefalea (30.3%); mareo (7%); nerviosismo (5%); astenia (5.9%); ansiedad (4.5%); depresión (4.3%); migraña (2.4%) y parestesias (2%). Psiquiátricos: Ansiedad: En esta área se han registrado casos de irritabilidad, exacerbación de ataques de pánico y sueño corto.Respiratorios: Rinitis (10.2%), faringitis (10%), cuadro gripal (8.2%), sinusitis (5%), tos (3.8%), bronquitis y disnea.Dependencia al fármaco: No se han registrado casos de adicción psicológica o dependencia al fármaco con la administración de sibutramina. Lactoacidosis: La revisión de estudios de 1959 a 2003 indicó que la incidencia de lactoacidosis no es mayor que con cualquier antidiabético si se evita administrarlo en condiciones que producen hipoxia y/o impidan la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías diversas, alcoholismo, infecciones intercurrentes, insuficiencias cardiovasculares y respiratorias (Hauschildt E. Arch Intern Med 2003;163:2594-2602). La metformina tiene un muy bajo índice de desarrollar este tipo de complicación, se estima que es 0.25 por cada 10,000 pacientes tratados, por lo tanto es una complicación rara, pero grave, ya que puede desarrollar cuadros fatales en la mitad de los casos en los que se presenta.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios practicados a nivel preclínico revelaron efectos secundarios en el feto (teratogénicos, embriológicos u otros). No se han reportado alteraciones a nivel carcinogénico, mutagénico o sobre la fertilidad.Se desarrollaron pruebas de teratogenicidad en ratas a dosis mayores a 30 mg/kg/día, aunque se observó toxicidad materna desde la dosis de 10 mg/kg/día. Se presentó ondulación costal, considerada signo de toxicidad generalizada más que defecto teratológico. Hay reportes de hidrocefalia, deformidades de arcos vertebrales. Con sibutramina a dosis de 1, 3 ó 10 mg/kg/día no hubo, en ratas, evidencia de teratogenicidad, presentó un AUC de los 2 metabolitos activos, aproximadamente 43 veces mayores que el AUC después de la máxima dosis humana de 20 mg. Sin embargo, se presentaron casos de toxicidad materna en conejos a dosis de 3, 15 ó 75 mg/kg/día (AUC mayor que 5 veces la dosis máxima en humanos de 20 mg, aproximadamente). Los estudios preclínicos no demostraron efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos, ni sobre la fertilidad con metformina.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Síndrome serotonérgico:Sibutramina más medicamentos que elevan la serotonina pueden presentar el síndrome de la serotonina: agitación, alucinaciones, pérdida de la coordinación, diaforesis, escalofríos y temblor, taquicardia, cambios bruscos en la tensión arterial, incremento en la temperatura corporal, hiperreflexia, mioclonus, náusea, vómito y diarrea. Éstos pueden ser: triptanes (sumatriptan, almotriptán, etc); citaloprán, IMAO; clovoxamina; dextrometorfan; ergotamina; fluoxetina; fentanil, litio; meperidina; nefazodona; pentazocina; sertralina; triptofano; venlafaxina; zimeldina.Sibutramina puede tener efectos farmacológicos aditivos y producir taquicardia e hipertensión con:Anfetamina; fenfluramina; mazindol; fendimetrazina; fentermina; fenilpropanolamina.Puede causar efectos cardiológicos con:Droperidol (prolongan QT); yohimba.Medicamentos que aumentan el efecto de sibutramina:Eritromicina; ketoconazol.El alcohol asociado a metformina potencializa el efecto metabólico incrementando los lactatos, lo que conduce a una lactoacidosis.Metformina por si solo no causa hipoglucemias, pero si se asocia con insulina, hipoglucemiantes orales, antimicóticos azólicos (itraconazol, miconazol y fluconazol), se puede desarrollar hipoglucemia aun a dosis terapéuticas.Algunos fármacos como tiazidas, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de canales de calcio e isoniacida tienden a producir hiperglucemia conduciendo en el diabético a falta de control glucémico, por ello cuando se asocian a la terapia de metformina, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca.Como metformina puede aumentar la actividad fibrinolítica, la asociación de fármacos con disminución de actividad plaquetaria se debe realizar bajo vigilancia médica para ajustar dosis. Metformina asociada a medios de contraste iodados, AINEs, nifedipina, furosemida y fármacos llamados catiónicos como amilorida, clotrimazol, cimetidina, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina compite por un mismo sistema de secreción tubular renal, alterando la eliminación de metformina. Esto ocasiona incremento en la concentración plasmática de metformina y predispone importantemente al desarrollo de una lactoacidosis.Los betabloqueadores no selectivos disminuyen el control metabólico, causan y ocultan hipoglucemia. De requerir su uso, elegir cardioselectivos beta-1 (atenolol, propranolol, betaxolol) que alteran poco el control metabólico y oculta menos los síntomas de hipoglucemia.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En tratamientos prolongados puede haber disminución de la absorción de vitamina B12 que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Disminuyen los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. No modifica las HDL. Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos de lactato, en pacientes predispuestos.

Precauciones generales: Sibutramina puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca por lo que se requiere su frecuente monitoreo; de ser el caso reducir la dosis o suspender el tratamiento. No administrarla en hipertensión no controlada. Sibutramina puede producir midriasis, tener precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. No usarse en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o litiasis; la pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.Las biguanidas pueden desencadenar acidosis láctica (véase contraindicaciones). Evitar en lo posible su administración en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal sin importar su grado de severidad. Ante la necesidad de usarlo, se recomienda efectuar pruebas funcionales con frecuencia y búsqueda constante de datos tempranos de lactoacidosis. Evitar la ingesta alcohólica, ya que ésta puede potencializar el efecto en el metabolismo de los lactatos.En pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con medios de contraste iodados (urogramas intravenosos, colangiografías, angiografías, tomografías computarizadas o escaneo con medios de contraste), se recomienda interrumpir el tratamiento con IMCAL DUO®, 48 horas antes del estudio y reanudarla 48 horas después de haber finalizado el mismo, para evitar alteraciones agudas de la función renal.En casos de cirugía planeada para el paciente diabético, suspender IMCAL DUO®e instaurar terapia insulínica.Durante la terapia prolongada con metformina se han reportado efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12 y ácido fólico (evaluar cada año la presencia de anemia megaloblástica en aquellos pacientes sujetos a terapia prolongada con metformina).Aunque no produce hipoglucemia en pacientes que sólo reciben metformina, puede ocurrir si la ingesta calórica es deficiente, si el ejercicio extenuante no es compensado con suplementación calórica, o cuando se usan en forma concomitante hipoglucemiantes (como insulina, sulfonilureas) o alcohol. Son más susceptibles los ancianos, pacientes debilitados o desnutridos, pacientes con insuficiencia adrenal o hipofisiaria, así como en alcoholizados.En diabéticos que han permanecido estables, puede perderse el control glucémico en condiciones como estrés, alteraciones febriles, traumatismos, infecciones o cirugía y requerir la administración temporal de insulina. Reinstaurar el tratamiento con IMCAL DUO®después que sea resuelta esta problemática.

Dosis y vía de administración: La vía de administración es oral. El paciente debe comprender que el éxito del tratamiento está directamente relacionado con el apego a la administración de IMCAL DUO®más la dieta y el ejercicio. Es recomendable que el descenso de peso sea paulatino, y no mayor a 1 kg semanal.Paciente prediabético con sobrepeso u obesidad (mayores de 16 años):Se recomienda iniciar el tratamiento con una tableta de IMCAL DUO®10/850 mg (sibutramina/metformina) después del desayuno o la comida. Si después de 4 semanas, la pérdida de peso no es la adecuada, la dosis puede ser incrementada a 15/850 mg una vez al día.Paciente diabético tipo 2 con sobrepeso u obesidad:Los pacientes con sobrepeso y con factores de riesgo cardiovascular, (diabetes, hipertensión y dislipidemias), pueden iniciar el tratamiento con la administración de una tableta de IMCAL DUO®15/850 mg (sibutramina/metformina) al día.Es recomendable no exceder la dosis diaria de 15/850 mg (sibutramina/metformina) al día.Deberán valorarse el ritmo cardiaco y la presión arterial con frecuencia, sobre todo al modificar la dosificación.En general, no es necesario realizar ajustes en insuficiencia renal o hepática leve. No se recomienda administrar a menores de 16 años.Transferencia de hipoglucemiantes:Cuando el diabético tipo 2 con sobrepeso u obesidad requiera el cambio de un hipoglucemiante oral a IMCAL DUO®, se podrá realizar de un día a otro, a excepción del tratado con cloropropamida, con la cual esperar 48 horas debido a su larga vida media de eliminación.Terapia combinada de IMCAL DUO®e insulina:Las sulfonilureas y la insulina tienden a producir aumento de peso. El paciente diabético tratado con insulina puede reducir la cantidad de la misma pero NUNCA SUSTITUIRLA. La dosis habitual de insulina deberá continuar y administrar IMCAL DUO®10/850 mg (sibutramina/metformina) inmediatamente después del desayuno o comida, si no hay descenso del peso después de un mes, podrá incrementarse a 15/850 mg una vez al día. Es recomendable que la dosis de insulina se disminuya 10-25% cuando la glucemia en ayuno descienda al menos a 120 mg/dl. Los ajustes deben ser basados en los descensos de glucosa.Poliquistosis ovárica con sobrepeso u obesidad:Es recomendable agregar IMCAL DUO®a una dosis de 10/850 mg (sibutramina/metformina) al día durante todo el ciclo, a la terapia usual de clomifeno que recomiende el especialista.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis de sibutramina es limitada. Un caso de sobredosis por 400 mg en un adulto presentó taquicardia sin dejar secuelas. Un niño de 2 años ingirió 800 mg sin presentar complicaciones. Su sobredosis puede ocasionar alguno de los siguientes síntomas: bochorno, sudoración, hipertensión, taquicardia, hipertensión pulmonar, depresión del SNC, mareos, nerviosismo, convulsiones. También puede observarse midriasis.Asimismo puede presentarse el síndrome serotonérgico caracterizado por agitación, alucinaciones, incoordinación, diaforesis, escalofríos y temblor, taquicardia, cambios bruscos en la tensión arterial, incremento en la temperatura corporal, hiperreflexia, mioclonus, náusea, vómito y diarrea. Los niveles sanguíneos no son de utilidad en el monitoreo de sobredosificación por sibutramina.Tratamiento:No se recomienda inducir el vómito por la posible presencia de depresión del SNC y convulsiones. Se recomienda carbón activado (25 a 100 g en adultos/adolescentes, 25 a 50 g en niños, cuya utilidad es mejor si se usa antes de una hora de la ingestión. En caso de convulsiones: diazepam I.V. (5 a 10 mg cada 10-15 minutos si es necesario). Monitorear la hipotensión, disritmias, depresión respiratoria y la necesidad de intubación endotraqueal.Debido a la amplia unión a proteínas de sibutramina y sus metabolitos, la hemodiálisis parece representar pocos beneficios.La administración de metformina habitualmente no ocasiona reacciones hipoglucémicas aun a dosis tan altas como 85 g. La metformina es dializable con una depuración por arriba de 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas, por lo tanto, la hemodiálisis puede ser de utilidad para remover la metformina, cuando se sospeche sobredosis.Las biguanidas pueden llegar a causar un cuadro grave denominado lactoacidosis principalmente al sobrepasar la dosis máxima al día o inclusos a dosis terapéuticas administradas a pacientes con trastornos hipóxicos.La lactoacidosis no es exclusiva de las biguanidas puede ocurrir en aquellas condiciones patológicas que ocasionan disminución de la circulación arterial, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, así como por la edad avanzada. Es una contraindicación absoluta administrar biguanidas a personas de 80 años o más. La lactoacidosis es un cuadro grave que requiere ser tratado a nivel hospitalario.La acidosis láctica inicia a menudo con síntomas sutiles y poco específicos, como malestar, mialgias, molestias respiratorias, somnolencia, incomodidad abdominal inespecífica, y pueden estar asociados a hipotermia, hipotensión. El cuadro franco de lactoacidosis se caracteriza por los síntomas y signos de cuadro premonitorio, acompañado de hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular y coma. El laboratorio muestra disminución del pH sanguíneo (menor de 7.2), lactacidemia superior a 5 mmol/l, creatinina y elevación de la relación lactato-piruvato; ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender la administración de metformina, corregir la acidosis y hemodializar al paciente.

Presentaciones: Caja con 16 tabletas con 10/850 mg de sibutramina/metformina. Caja con 16 tabletas con 15/850 mg de sibutramina/metformina.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Información exclusiva para médicos. No se administre durante el embarazo, ni en la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Número de registro del medicamento: 267M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: 083501415B006