CO-FELIBERAL

Denominación genérica: Enalapril / hidroclorotiazida.

Forma farmacéutica y formulación: CO-FELIBERAL* se presenta en tabletas para administración oral. Cada tableta de: 10/25 ó 20/12.5 contiene: Maleato de enalapril 10 mg, 20 mg, hidroclorotiazida 25 mg, 12.5 mg, excipiente c.b.p.1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: La combinación presente en CO-FELIBERAL* tiene un efecto aditivo entre ambos fármacos, lo que permite disminuir las dosis individuales, a la vez que contrarrestar las reacciones adversas de cada uno de ellos, por lo que esta combinación es valiosa en los pacientes con o sin factores de riesgo asociados, a la vez que favorece el apego del paciente al tratamiento por su administración de una sola vez al día, apropiada para el tratamiento a largo plazo. Con base en lo anterior la combinación fija CO-FELIBERAL* esta indicada en Hipertensión arterial leve y moderada con o sin factores de riesgo asociados. En pacientes que no responden satisfactoriamente a la monoterapia con hidroclorotiazida o enalapril. Hipertensión arterial que no responde satisfactoriamente a otras combinaciones de fármacos. Hipertensión arterial en pacientes con función renal alterada en forma leve a moderada, que presenten efectos colaterales inaceptables a otros fármacos o que no han respondido satisfactoriamente a otras combinaciones de ellos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Ambos fármacos se absorben bien y rápidamente por el tracto gastrointestinal. Enalapril:el maleato de enalapril oral es bien absorbido produciendo concentraciones séricas pico en una hora postadministración, sin embargo enalaprilat (metabolito) es deficientemente absorbido después de su administración oral. La administración de enalapril en presencia de alimentos no afecta significativamente el perfil farmacocinético del medicamento. La biodisponibilidad de enalapril es aproximadamente 60% de una dosis. Después de su absorción desde el tracto gastrointestinal, enalapril experimenta una biotransformación (hidrólisis) en el hígado, con metabolismo de primer paso de enalapril a enalaprilat de aproximadamente 18%, siendo este último el responsable de la actividad terapéutica del fármaco. Los datos disponibles indican que la mayor parte de tal actividad se presenta en las primeras 4 horas después de la administración oral. Excepto por la bioactivación en el hígado a enalaprilat, el enalapril no parece experimentar ningún otro metabolismo y no se han detectado otros metabolitos. Las concentraciones séricas pico del enalaprilat se presentan 3-4 horas después de la administración del enalapril y desaparece prácticamente del suero 4 horas postadministración. Después de dosis orales de 10 mg de maleato de enalapril, se observaron concentraciones séricas pico de enalaprilat de 37 ng/ml, entre 3.2 y 4.8 horas después de su ingestión. Con esta dosis la actividad de la ECA en el plasma fue inhibida máximamente en un tiempo de 4-8 horas y la actividad de la renina plasmática aumentó 4 horas postadministración de enalapril permaneciendo elevada durante 24 horas. Los efectos hipotensores persisten durante 12 a 24 horas. (la duración de enalapril es más prolongada que la de captopril). La reducción de la presión arterial se observa en 1-4 horas después de la administración oral de enalapril, presentándose efecto hipotensor máximo después de 3-8 horas. Durante el tratamiento antihipertensivo crónico, se observan decrementos máximos de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas a los 120 días con dosis orales de enalapril de 20 mg/día. Ni enalapril ni enalaprilat atraviesan la barrera hematoencefálica. Se ha reportado una vida media de eliminación del enalapril de 1.3 horas y de su metabolito enalaprilat de aproximadamente 35 horas. Esta prolongada fase de eliminación terminal podría estar relacionada con la extensa fijación sérica del enalaprilat a la enzima convertidora de la angiotensina. Otros datos indican una vida media de eliminación de enalaprilat de 5.9-11 horas. La curva de concentración sérica de enalaprilat muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la ECA En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilat alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día de administración. El enalapril se excreta en la leche materna humana. La cantidad es pequeña (no más de 2 mcg de enalaprilat después de 20 mg de enalapril), pero es apropiado proceder con precaución si se considera el uso de enalapril durante la lactancia. El 94% de una dosis es recuperado en la orina y las heces como enalaprilat o enalapril. Después de su administración oral, la excreción urinaria media de enalapril más enalaprilat fue de 61% de la dosis administrada en 72 horas. La recuperación de enalaprilat fue de 43% y de enalapril inalterado un 18%. Aproximadamente 33% de la dosis es recuperada en las heces (27% como enalaprilat y 6% como enalapril). La depuración renal de enalaprilat es de 158 ml/minuto. El enalaprilat es dializable por hemodiálisis a una velocidad de 62 ml/minuto. Hidroclorotiazida:después de su administración oral se absorbe 60-80%, siendo la absorción proporcional a la dosis. La administración del fármaco con alimento o después del mismo, ocasiona disminución de los niveles plasmáticos de hidroclorotiazida. Por esta razón CO-FELIBERAL* , debe administrarse 1 hora antes de ingerir alimentos. La concentración plasmática máxima después de 25 mg de hidroclorotiazida oral, fue 142 ng/ml. El inicio del efecto diurético ocurre en promedio 2 horas después de la administración de la hidroclorotiazida, el máximo ocurre entre 3 a 6 horas y persiste por 6 a 12 horas. El efecto hipotensor se inicia desde la primera toma, pero tal descenso es demostrable 3 a 4 días después de haber iniciado la terapia con hidroclorotiazida y su máxima actividad diurética se presenta cuando la concentración plasmática de la hidroclorotiazida es de 2 mcg/ml. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas es aproximadamente de 40% y su distribución está esencialmente limitada al espacio extracelular y los riñones. Muy poca o ninguna cantidad de hidroclorotiazida se ha encontrado en líquido cerebro-espinal, tejido muscular, grasa, cerebro o humor acuoso, pero se acumula en los eritrocitos por un mecanismo desconocido en proporción con el plasma de 3.5 a 1. El volumen de distribución estimado es aproximadamente de 3-4 litros/kg. La vida media de la hidroclorotiazida es aproximadamente de 2.5 horas, en pacientes con función renal normal, sin embargo en casos de falla renal leve (depuración de creatinina 30-90 ml/min) es de 11.5 horas y con depuración de creatinina < 30 ml/min es de 20.7 horas. La hidroclorotiazida no es apreciablemente metabolizada, por lo que se elimina regularmente en forma inalterada ( >95%). Aparece en orina, dentro de la primera hora después de su administración oral. Aproximadamente el 50-70% de una dosis oral de 60 mg es recuperada en orina a las 24 hrs, la excreción es usualmente completa dentro de 36-48 hrs postadministración, eliminándose el producto sin cambio con la orina, por filtración y secreción. Su depuración en sujetos con función renal normal es de aproximadamente 335 ml/min. La excreción urinaria y la depuración renal en pacientes con función renal alterada se reducen. Se excreta por leche materna en bajas concentraciones (menos de 150 ng/ml) en mujeres que recibieron 50 mg/día. Las muestras sanguíneas en el recién nacido al mes de edad, no revelaron rastro alguno del fármaco. La cantidad promedio de hidroclorotiazida que pasó al lactante fue de 0.05 mg/día, la cual es tan insignificante que no fue demostrable ningún efecto negativo en esos lactantes. Mecanismo de Acción: Enalapril:es un débil inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; sin embargo, la activación hepática del enalapril a enalaprilat hace que éste sea 10 a 20 veces más potente que el captopril. Enalaprilat es un inhibidor competitivo, de alta afinidad de la ECA, en los tejidos humanos. El complejo enzima isomerizada-inhibidor tiene una lenta velocidad de disociación, la cual resulta en alta potencia y duración de acción prolongada. Los estudios en humanos han mostrado reducciones significativas de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II o aumentos significativos de las concentraciones de angiotensina I después de la administración de inhibidores de la ECA; así como aumento de la actividad de renina en el plasma o de la concentración de renina. La magnitud de la respuesta hipotensora no tiene correlación con los niveles de pretratamiento de la actividad de renina plasmática. Colectivamente, los efectos farmacológicos de la inhibición de la ECA resultan en un decremento de la resistencia vascular general, lo cual reduce la presión arterial, la precarga y la postcarga. Las reducciones de la presión arterial no son acompañadas por cambios de la frecuencia cardíaca, de la sensibilidad presora a la norepinefrina exógena ni de la sensibilidad de los barorreceptores. También se ha reportado reducción de las concentraciones plasmáticas y disminución de la excreción urinaria de aldosterona después de la administración de inhibidores de la ECA. El decremento de la producción de aldosterona produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio en casi todos los pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Con el enalapril se presentó natriuresis significativa dentro de las 24 horas después de la primera dosis, aunque este efecto no pudo observarse después de 8 días de tratamiento. Se ha propuesto que los inhibidores de la ECA actúan a nivel del barorreceptor y que bloquean la producción de angiotensina II en el centro vasomotor del bulbo raquídeo. Hidroclorotiazida:es predominantemente un agente salurético, los estudios in vitro han revelado que ejerce una acción inhibidora de la anhidrasa carbónica que parece ser relativamente específica para el mecanismo túbulorrenal. La acción primaria de la hidroclorotiazida es incrementar la excreción renal de electrólitos y agua. Inhibe la reabsorción de sodio y cloro a nivel del túbulo distal, aparentemente el aumento en la secreción del potasio se realiza en la misma área anatómica del nefrón. Debido a la continua presencia de sodio en el túbulo distal, el agua no es reabsorbida y como consecuencia excretada. En adición, el incremento del sodio en el túbulo distal es intercambiado por potasio y por ello ocurre la eliminación de este ion con la orina. El efecto natriurético de la hidroclorotiazida es dependiente de la llegada de sodio al túbulo; como esto no ocurre en pacientes con severo daño renal, insuficiencia cardíaca o cirrosis, la eficacia de la hidroclorotiazida es negativa. La hidroclorotiazida no suele modificar la presión arterial normal. El mecanismo de acción exacto por el que las tiazidas controlan la hipertensión es desconocido, parece ser que la respuesta está correlacionada con el balance de sodio a una reducción tanto del volumen extracelular como plasmático y tal vez con algunos cambios en la resistencia vascular periférica. Un posible mecanismo, es que la actividad de la calicreína urinaria puede mediar la resistencia vascular renal y la acción antihipertensiva. Otro posible mecanismo es un incremento en la síntesis de PGI2a nivel renal y su acción en la red vascular renal y decrece la respuesta del tejido vascular a la norepinefrina y angiotensina II. Cuando es administrada para el manejo de la hipertensión se involucran dos fases en la reducción de la presión arterial. En la primera fase el efecto hipotensor ocurre como resultado de la contracción del volumen debido al efecto salurético. En un mes el sodio plasmático y el volumen regresan a la normalidad, aún así existen indicaciones de que del 3-8% de reducción sobre el volumen de pretratamiento persiste. En la segunda fase, es aun observado un efecto hipotensor; sin embargo la diuresis ya no es la responsable de esta reducción, el efecto hipotensivo crónico es debido a vasodilatación arteriolar. CO-FELIBERAL* es útil en pacientes hipertensos con o sin factores de riesgo cardiovascular, así como en pacientes hipertensos con renina baja como es el caso de los ancianos. Asimismo, su administración de una sola vez al día facilita mayor apego a la terapia. Por las características farmacológicas de la asociación, es un tratamiento de primera elección para un importante grupo de hipertensos, ya que controla las anormalidades hemodinámicas, reduce la resistencia vascular periférica, mantiene el riego cerebral general y el gasto cardíaco. No altera el metabolismo de lípidos, de glucosa, así como tampoco el del ácido úrico.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad a inhibidores de la ECA, derivados tiazídicos o derivados de la sulfonamida, así como en aquellos pacientes con historial de angioedema inducido por cualquier inhibidor de la ECA. Cuadros de anuria. Embarazo en todo su curso (ver PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: tanto enalapril como la hidroclorotiazida cruzan la barrera placentaria humana y pueden afectar adversamente al feto, al grado de provocar la muerte de éste, por ello el empleo de estos fármacos deben descontinuarse lo más pronto posible, al diagnosticarse un embarazo. Cuando se utilizan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores de la ECA pueden ocasionar la muerte al feto por hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal irreversible. También se ha reportado oligohidramnios, posiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas circunstancias se ha asociado a contracturas de extremidades, deformidad craneofacial e hipoplasia pulmonar. Se han reportado prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aun cuando no es claro si estos fueron debidos al inhibidor de la ECA. Por lo antes mencionado al diagnosticarse un embarazo, debe de inmediato suspenderse el uso de enalapril. En raras ocasiones no hay otra alternativa, mas que emplear un inhibidor de la ECA en la terapia de la hipertensión arterial en mujeres embarazadas. En estos casos se debe informar a la madre de los riesgos potenciales para su producto, y se deben practicar estudios seriados con ultrasonido para valorar el entorno intra-amniótico. Si se observa oligohidramnios debe descontinuarse enalapril a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre. Se pueden practicar también estudios de contracciones, con estrés o sin estrés y perfil biofísico, dependiendo de la semana de embarazo. El médico y la paciente deben estar concientes de que el oligohidramnios puede aparecer después de que el feto haya sufrido daño irreversible. El uso de tiazidas durante el embarazo está asociado con una gran variedad de complicaciones maternas como: desequilibrio hidroelectrolítico, hiperglucemia, hiperuricemia y muy esporádicamente pancreatitis. Los recién nacidos con historia de exposición in utero a inhibidores de la ECA deben ser observados cuidadosamente para detectar hipotensión, oliguria e hipercaliemia. Si ocurre oliguria se debe poner énfasis en el apoyo a la presión arterial y a la perfusión renal. Se podría requerir exsanguineotransfusión o diálisis para revertir la hipotensión y/o como tratamiento sustitutivo de la función renal alterada. Se ha observado con frecuencia en recién nacidos una baja de su peso corporal. Las pérdidas de agua y sodio pueden desencadenar hiponatremia en los recién nacidos, que no son clínicamente significativas. Se ha observado en recién nacidos hipoglucemia, hiperbilirrubinemia y supresión de la médula roja ósea con trombocitopenia. Aún cuando se puede extraer el enalapril de la circulación del adulto mediante hemodiálisis, no hay estudios adecuados con respecto a la efectividad de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación de recién nacidos. La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer enalapril; no hay información en cuanto a la exsanguineotransfusión para extraer enalapril de la circulación general. Con relación a la hidroclorotiazida, la hemodiálisis tiene muy escasa efectividad para removerla del suero. Lactancia: tanto enalapril como la hidroclorotiazida pasan del suero a la leche materna en muy pequeñas cantidades (4.7 ng/ml y 0.05 mg/día respectivamente) y la Academia de Pediatría Americana, considera que la lactancia es compatible pero, dado que siempre existe el riesgo de que el lactante presente reacciones secundarias a ellos, se aconseja para mayor seguridad la suspensión de la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Con base en estudios clínicos controlados, esta combinación no presenta normalmente trastornos o alteraciones en el metabolismo de lípidos, glucosa y ácido úrico. Tampoco es común que sea causante de hipocaliemia, hipomagnesemia, pérdida de zinc o hiponatremia, ya que estas alteraciones propias de enalapril o de hidroclorotiazida se antagonizan al unirse los fármacos. Algunos efectos adversos son contrarrestados, sin embargo otros efectos secundarios siguen estando presentes (de forma leve y pasajera) siendo los más frecuentes: mareos (8.6%), cefalea (5.5%), fatiga (3.9), tos (3.5%) la administración concomitante de hidroclorotiazida reduce la presentación de tos como efecto adverso del enalapril, contracturas musculares (2.7%), náusea (2.5%), astenia (2.4%), efectos ortostáticos (2.3%), impotencia (2.2%) y diarrea (2.1%). Los efectos adversos reportados entre 0.5 y 2% de los pacientes tratados fueron: A Nivel General: dolor torácico o abdominal, síncope. Cardiovascular: hipotensión ortostática (principalmente a dosis altas y va disminuyendo hasta desaparecer durante el transcurso del tratamiento conforme se estabiliza el sistema cardiovascular y el de los líquidos; palpitaciones, taquicardia.) Gastrointestinal:vómito, dispepsia, constipación, flatulencia, boca seca. Nervioso: insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia, vértigo. Piel: prurito, rash. Otras: disnea, artralgia, diaforesis, disminución de la libido, gota. El angioedema se ha reportado con una frecuencia de alrededor de 0.6%. Cuando está relacionado con edema laríngeo puede ser fatal. De ocurrir afectación en cara, extremidades, labios, lengua, glotis o larínge, el tratamiento debe ser descontinuado e intituir rápidamente tratamiento de urgencia que puede incluir (no necesariamente), la administración subcutánea de una solución de adrenalina al 1:1,000. Las reacciones de hipersensibilidad debido a la hidroclorotiazida se manifiestan por: púrpura, vasculitis cutánea, fotosensibilidad, espasmos musculares, mialgias, reacciones anafilácticas, mareo, vértigo, hipertermia, visión borrosa, trastornos respiratorios, neumonía y edema pulmonar.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Medicamentosas:potencialización del efecto hipotensor.El efecto hipotensor de CO-FELIBERAL* se incrementa al asociarlo a diuréticos tiazídicos, diuréticos de "techo alto", inhibidores de canales de calcio, beta-bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores tipo nitrato (nitroglicerina), liberadores de renina, bloqueadores ganglionares, alcohol, barbitúricos, narcóticos, diazóxido y fenfluramina. Disminución del efecto hipotensor: la administración de antiinflamatorios no esteroideos junto con CO-FELIBERAL* disminuyen el efecto hipotensor de esta asociación, probablemente debido a interferencia con la producción de prostaglandinas vasodilatadores y natriuréticos, la cual es estimulada por los agentes antihipertensivos. Sin embargo, la reducción de la excreción de sodio puede estar implicada en exacerbar la hipertensión. Hipercaliemia: los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamterene o amilorida, así como los suplementos de potasio y los sustitutos de la sal que contienen potasio se deben administrar sólo cuando haya hipocaliemia demostrada, haciéndolo con precaución, ya que pueden producir aumento significativo del potasio sérico. Hipocaliemia: la asociación con corticoesteroides, ACTH o ketanserina pueden ocasionar principalmente hipocaliemia, así como déficit de otros electrólitos. Con litio: se ha reportado esporádicamente aumento en los niveles séricos y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y/o tiazidas. Estos fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda la monitorización frecuente de los niveles de litio sérico. Con hipoglucemiantes orales o insulina: la asociación de tiazidas con hipoglucemiantes orales o insulina, disminuye el efecto hipoglucémico de estos fármacos, por lo que se hace necesario ajustar la dosis de ellos. Isosorbide: el mononitrato de isosorbide produce efectos hemodinámicos favorables cuando se agrega a enalapril y diuréticos. El enalapril parece aumentar la sensibilidad a los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbide y, por lo tanto, inicialmente debería usarse una dosis más baja (5 mg) de este último. Alimenticias: la administración concomitante de alimentos con enalapril no afectó significativamente su perfil farmacocinético, sin embargo éstos disminuyen la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida en un 15%. Por la posible interacción del alimento con hidroclorotiazida, puede ser conveniente la administración de CO-FELIBERAL* , una hora antes de ingerir alimentos ó 2 horas después de haberlo hecho.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Rara vez se han presentado alteraciones importantes en las pruebas de laboratorio usuales, con la administración de CO-FELIBERAL* como son hiperglucemia, hiperuricemia, hipercaliemia (sobre todo aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que usan en forma concomitante diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, así como fármacos asociados con el aumento del potasio sérico), hipocaliemia disminución de la Hb o de hematócrito. Ocasionalmente se han reportado aumentos de la urea sanguínea, creatinina sérica, enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica que por lo regular cesaron al suspender la terapia. La administración de 2.5 a 10 mg/día de enalapril redujo significativamente las VLDL después de 8 a 12 semanas de tratamiento. Las tiazidas pueden interferir las pruebas de la función paratiroidea, debido al efecto sobre el metabolismo del calcio. Precauciones y advertencias en general: Hipotensión arterial:los síntomas de hipotensión han sido raros en pacientes con hipertensión no complicada. La hipotensión es más probable si el paciente tiene disminuido el volumen circulante, debido, por ejemplo, a tratamiento previo con diuréticos, restricción de la ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito (véase Interacciones medicamentosas y reacciones secundarias). En los pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, la cual es más probable en aquellos pacientes con mayores grados de insuficiencia cardíaca, que reciben dosis altas de diuréticos de asa y tienen hiponatremia o deterioro de la función renal. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificación de CO-FELIBERAL* . Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una vez que se han restablecido el volumen circulante y la presión arterial se puede reanudar el tratamiento a dosis menores. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con CO-FELIBERAL* . Enfermedad renal: en individuos susceptibles y como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden anticiparse cambios en la función renal. Pacientes con severa insuficiencia cardíaca en los cuales la función renal puede depender de la actividad del sistema mencionado, el tratamiento con inhibidores ECA puede ser asociado con oliguria y/o azoemia progresiva, raramente con insuficiencia renal aguda. Algunos pacientes con problema renal previo, han desarrollado aumentos en urea y creatinina sérica usualmente en grado bajo y transitorio. De ser necesario disminuir o descontinuar el tratamiento con CO-FELIBERAL* . Ante cuadros de insuficiencia renal, con depuración de creatinina de 30 ml/minuto, las tiazidas son ineficaces. Las revisiones del paciente hipertenso siempre deben incluir evaluaciones de la función renal. Pacientes en hemodiálisis:han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. ej., AN69MR) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo. Cirugia/anestesia: en pacientes en quienes se realiza cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen disminución de la presión sanguínea, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de la renina y se puede presentar hipotensión. Si se considera que ésta es ocasionada por tal mecanismo, se puede corregir mediante expansión de volumen. Insuficiencia cardíaca: en estos casos (con presión arterial normal o baja) puede haber una disminución transitoria mayor del 20% de la presión sanguínea media en aproximadamente la mitad de los pacientes; es más probable que ocurra después de alguna de las primeras dosis y generalmente es bien tolerada sin producir síntomas o sólo mareo leve, en raras ocasiones se ha asociado con arritmia o trastornos de la conducción. La hipotensión fue la razón para la suspensión del fármaco en el 3.6% de los pacientes con insuficiencia cardíaca por lo que en estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha vigilancia médica. Una dosis inicial de 6.25 a 12.5 mg de hidroclorotiazida puede minimizar el efecto hipotensor. Los pacientes deben ser supervisados cuidadosamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis de CO-FELIBERAL* . La hipotensión por sí misma no es razón para suspender el enalapril ya que cierta disminución de la presión arterial es común y deseable al inicio del tratamiento con enalapril en la insuficiencia cardíaca. La magnitud de la disminución es mayor en los períodos iniciales del tratamiento; este efecto se estabiliza en una o dos semanas y generalmente regresa a los niveles previos al tratamiento en aproximadamente dos meses, sin reducción de la eficacia terapéutica. Es conveniente mantener vigilancia estrecha en casos de cardiopatía isquemica o insuficiencia cerebrovascular en los que la disminución excesiva de la tensión arterial puede ocasionar infarto al miocardio o accidente cerebrovascular. Hematológicas: en pacientes con enfermedad vascular de la colágena o que están expuestos a otros fármacos que se sabe afectan a las células blancas o la respuesta inmune, particularmente cuando está afectada la función renal, el enalapril se debe usar solamente después de una evaluación de riesgos y beneficios, utilizándolo con precaución. Todos los pacientes tratados con enalapril que tengan factores complicantes se les debe pedir que informen cualquier signo de infección (por ejemplo, faringitis, fiebre). Si se sospecha una infección debe hacerse de inmediato, una cuenta de glóbulos blancos. La suspensión de enalapril generalmente es seguida de una rápida recuperación de la cuenta leucocitaria a la normalidad. Ante la presencia de neutropenia (cuenta de neutrófilos menor de 1,000/mm3) suspender el tratamiento y vigilar estrechamente la evolución del paciente. Anafilácticas: pacientes bajo terapia con enalapril y sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo o aféresis de lipoproteínas de baja densidad, con absorción de sulfato de dextrán pueden llegar a presentar reacciones anafilactoides, en tales casos, se deberá considerar utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o un distinto tipo de tratamiento. Hidroelectrolíticas: por su contenido en hidroclorotiazida, se deben vigilar los pacientes para detectar signos clínicos de un desequilibrio hidroelectrolítico como hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipocaliémica. Las cuantificaciones séricas y urinarias de electrólitos adquieren gran importancia cuando el paciente esta recibiendo líquidos parenterales o presenta vómito excesivo o pérdida de líquidos en gran cantidad. A pesar de que el enalapril contrarresta la hipocaliemia provocada por la tiazida en algunos pacientes (sobre todo aquellos bajo terapia digitálica), es conveniente vigilarlos de cerca para evitar que se presente o exacerben efectos tóxicos provocados por digital. En climas cálidos, algunos pacientes edematosos pueden desarrollar hiponatremia dilucional. Si durante el tratamiento con CO-FELIBERAL* se evidencia alteración renal progresiva, manifestada por hiperazoemia y oliguria, se requiere la revaloración del tratamiento considerando la posible suspensión del diurético. El efecto negativo sobre el metabolismo de la glucosa, lípidos y ácido úrico ocasionado por la hidroclorotiazida, se ve contrarrestado por el enalapril, de tal manera que CO-FELIBERAL* reduce al mínimo tales efectos nocivos. Aún así, debe vigilarse a los pacientes dislipidémicos, diabéticos e hiperuricémicos para evitar posibles desequilibrios, ajustando las dosis de tratamientos de base (hipoglucemiantes, antigotosos, etc.).En pacientes simpatectomizados, el efecto antihipertensivo de la tiazida se incrementa, por ello si se emplea la combinación enalapril-hidroclorotiazida se debe vigilar al paciente para evitar hipotensión. Las tiazidas disminuyen la excreción urinaria del calcio y puede por ello verse reflejado un aumento sérico de este ión. Se debe suspender la administración de la tiazida y por ende esta combinación antes de realizar pruebas de función paratiroidea. En la edad Avanzada: la administración de CO-FELIBERAL* en pacientes de edad avanzada (62 a 84 años) podría resultar en concentraciones séricas más altas del enalaprilat. La farmacocinética del enalapril no fue alterada por la hidroclorotiazida, pero se observó un aumento significativo del área bajo la curva de 0 a 24 horas (AUC0-24h) y una reducción significativa de la depuración renal del enalaprilat.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenia:no hay hasta la fecha datos que indiquen que la hidroclorotiazida o enalapril posean este efecto. Mutagenia: la hidroclorotiazida no fue mutágena in vitro en la prueba de mutación microbiana de Ames a una concentración máxima de 5 mg por placa, usando las cepas TA98 y TA100; las muestras de orina de pacientes tratadas con hidroclorotiazida tampoco tuvieron actividad mutagénica en la prueba de Ames. Asimismo se observaron resultados negativos en las pruebas realizadas con enalapril y enalaprilat en la prueba de mutación micobiana de Ames con o sin activación metabólica. Teratogenia y fertilidad: hidroclorotiazida: Los estudios efectuados en conejos, ratas y ratones con dosificaciones 50 veces mayores a las empleadas en el humano (100mg/kg/día) no provocaron anormalidades externas ni internas atribuibles a la hidroclorotiazida. Asimismo el estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas con la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (1 a 2 veces la dosis máxima en humanos adultos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías. A pesar de que la hidroclorotiazida no posee efecto teratogénico, el desequilibrio hidroelectrolítico, la hiperglucemia, la hiperuricemia y más raramente la pancreatitis desencadenados por ella, son capaces de provocar efectos adversos al feto incluyendo la muerte. Enalapril:la frecuencia de malformaciones no fue mayor que la esperada entre grupos de ratas tratadas con enalapril a dosis 4-1,500 veces mayores a las usadas en humanos. Por otra parte se observó incremento en el retraso de crecimiento, después de tratar ratas preñadas con dosis 4-112 veces la usada en humanos. En dos de estos trabajos se observó osificación craneana incompleta. En conejos se observó incremento de muertes fetales, pero no de malformaciones al administrar dosis de 4-40 veces la usada en humanos. Se presentaron muertes fetales, solamente cuando se administró enalapril en la última parte del embarazo. En otro estudio realizado con ovejas, se presentó hipotensión fetal cuando se administró enalapril a dosis de 2.5 veces la usada en humanos.

Dosis y vía de administración: CO-FELIBERAL se presenta en tabletas para administración oral. La dosificación recomendada para la concentración de enalapril 20 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg es: Hipertensión: la dosificación habitual es de 1 tableta al día y debe ser ajustada según la respuesta individual de cada paciente. De ser necesario se puede incrementar a 2 tabletas una vez al día. En caso de que éste haya estado recibiendo tratamiento diurético, debe ser suspendido 2-3 días previos a la administración de la combinación. Dosis en insuficiencia renal:ya que ambos fármacos se eliminan principalmente por vía renal, la tasa de excreción estará disminuida en estos pacientes y pueden responder a dosis más bajas o menos frecuentes que el paciente renalmente sano. Una vez que se haya obtenido el efecto terapéutico deseado, se debe aumentar el intervalo de dosificación o disminuir la dosis total diaria hasta encontrar la dosis mínima efectiva. En casos de insuficiencia renal severa no se recomienda el uso de esta combinación, ya que la hidroclorotiazida es ineficaz cuando la depuración de creatinina es < 30ml/min. La dosificación recomendada para la concentración de enalapril 10 mg/hidroclorotiazida 25 mg es: Hipertensión: la dosificación habitual es de 1-2 tabletas al día en una sola administración y debe ser ajustada según la respuesta individual de cada paciente. En caso de que éste haya estado recibiendo tratamiento diurético, debe ser suspendido 2-3 días previos a la administración de la combinación. Dosis en insuficiencia renal:ya que ambos fármacos se eliminan principalmente por vía renal, la tasa de excreción estará disminuida en estos pacientes y pueden responder a dosis más bajas o menos frecuentes que el paciente renalmente sano. Una vez que se haya obtenido el efecto terapéutico deseado, se debe aumentar el intervalo de dosificación o disminuir la dosis total diaria hasta encontrar la dosis mínima efectiva. En casos de insuficiencia renal severa no se recomienda el uso de esta combinación, ya que la hidroclorotiazida es ineficaz cuando la depuración de creatinina es < 30ml/min. Si se prefiere administrar los componentes por separado en IR leve se recomienda iniciar con 5-10 mg de enalapril. Sobredosificacion o ingesta accidental: manifestaciones y manejo (antidotos): no existe a la fecha información específica de sobredosificación causada por la combinación. Existen reportes de ingesta hasta de 300 mg de enalapril con manifestación únicamente de leve hipotensión. Se recomienda establecer tratamiento sintomático y de sostén, suspender la administración del fármaco y en caso de que la toma sea reciente (de preferencia menor a 30 minutos) provocar el vómito y/o efectuar lavado gástrico. La hipotensión y los trastornos hidroelectrolíticos son las principales manifestaciones de la sobredosificación de los fármacos por separado y la corrección de ambas manifestaciones es de importancia vital. El inicio de la hipotensión originada por enalapril como monofármaco se presenta alrededor de 1 hora post-ingestión, con máximo efecto a las 4 hrs. La expansión de volumen con una solución intravenosa salina isotónica es el tratamiento de elección para la restauración de la presión arterial y colocar al paciente en posición de Trendelenburg. Si no hay respuesta aplicar dopamina (2-5 mcg/Kg/min) o norepinefrina (0.1-0.2 mcg/Kg/min). Aún cuando enalapril puede ser extraído de la circulación en el adulto mediante hemodiálisis no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en niños. No hay información suficiente respecto a la exsanguineotransfusión para extraer el enalapril de la circulación general. La hemodiálisis tiene muy poco efecto para remover la hidroclorotiazida del suero. Los signos y síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico son: sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolores musculares, calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náusea y vómito. Puede desarrollarse hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia. El tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico es sintomático y de sostén, corrigiendo la deshidratación y el trastorno electrolítico según reporte de laboratorio, así como vigilar que no se presente edema hepático, en tal caso emplear las medidas habituales. La hipotensión se corregirá con administración de líquidos y medidas habituales. Evitar o corregir la insuficiencia respiratoria con oxigenoterapia o respiración artificial. Vigilar de cerca a los pacientes bajo terapia con digital ya que la hipocaliemia puede acentuar o hacer presente una arritmia.

Presentación(es): Caja con 16 y 30 tabletas de 10 mg de enalapril / 25 mg de hidroclorotiazida. Caja con 16 tabletas de 20 mg de enalapril / 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco y seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Las mujeres que tomen este medicamento en el segundo y/o tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de causar daño importante al feto, que incluye falla renal y deformidad de cara o cráneo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios SILANES, S.A. DE C.V. Amores 1304, Col. Del Valle 03100 - México, D.F. *Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: No. 425M99 SSA.

Clave de IPPA: IPPA HEAR-103657/R99.