NABIAN-K

Denominación genérica: Topiramato.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Topiramato 25 mg y 100 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Anticonvulsivante:El NABIAN- K está indicado como monoterapia en pacientes adultos o niños (mayores de 2 años) con epilepsia de reciente diagnostico así como también para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia. El Topiramato es un agente antiepiléptico que está indicado como terapia adjunta en adultos y niños (mayores de 2 años) con crisis de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas. El Topiramato es un agente antiepiléptico que está indicado como terapia adjunta en adultos y niños en el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox- Gastaut. Psiquiátrico:Como tratamiento coadyuvante de la manía y como tratamiento profiláctico en los trastornos maniaco-depresivos (trastornos bipolares). Alcoholismo:tratamiento coadyuvante junto con otras terapias conductuales de la adicción al alcohol. Dolor neuropático:Como tratamiento del dolor de origen neuropático debido a Neuropatía diabética, neuropatía post-herpética, neuralgia del trigémino etcétera. El tratamiento se inicia con una dosis de 25 mg con Topiramato y se incrementa la dosis semanalmente según la respuesta del paciente. La dosis promedio para el control Neuropático oscila entre 100 y 200 mg/día. Tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa:Como tratamiento profiláctico iniciando con 25 mg/día e incrementando hasta 100 mg/día en dosis dividida en dos tomas según tolerancia del paciente.

Farmacocinética y farmacodinamia: El Topiramato es un agente antiepiléptico clasificado como un monosacárido sulfamato sustituido. En estudios electrofisiológicos y bioquímicos realizados en neuronas cultivadas han identificado 3 propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica del Topiramato. Los potenciales de acción producidos repetitivamente por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueadas por el Topiramato en forma dependiente del tiempo lo cual sugiere una acción de bloqueo dependiente del estado del canal de sodio. Topiramato incrementó la frecuencia con la cual el g-aminobutirato (GABA) activó a los GABAA-receptores y aumentó la habilidad del GABA para inducir un flujo de iones cloruro hacia las neuronas sugiriendo que el Topiramato intensifica la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Según un estudio realizado en humanos aleatorio doble-ciego Topiramato es superior a placebo en el tratamiento de la adicción al alcohol como coadyuvante junto con la terapia conductual. Disminuye el índice de consumo de alcohol al día, los días de ingesta etílica y el índice de g-glutamil transferasa plasmática (medida objetiva de adicción al alcohol) de forma estadísticamente significativa en comparación a placebo. La dosis se tituló en forma progresiva desde 25 mg hasta llegar al máximo de 300 mg y los pacientes se evaluaron durante 12 semanas. Topiramato es útil en el tratamiento de la adicción al alcohol de inicio temprano o de inicio tardío a diferencia de otros medicamentos. Además, controla la ansiedad ("craving"). Los eventos adversos que se reportaron con más frecuencia fueron: mareos, parestesias y pérdida de peso. De igual forma la conclusión del estudio fue que 200 mg administrados de forma constante durante más semanas facilita el control del abuso del alcohol con menores eventos adversos. Debido a que el perfil antiepiléptico de Topiramato difiere marcadamente de las Benzodiazepinas puede entonces modular un subtipo de GABAA receptor insensible a la benzodiazepina. El Topiramato antagonizó la capacidad del cainato para activar el subtipo de receptor para aminoácidos excitativos (glutamato) Cainato/AMPA (ácido-amino-3-hidroxi-5metilisoxazol-4-propiónico). Adicionalmente el Topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica y no se cree que sea un elemento importante de la actividad antiepiléptica de Topiramato. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en humanos. Topiramato se absorbe bien y de manera rápida con base en la recuperación de radiactividad en la orina, el grado de absorción media de una dosis de 100 mg de Topiramato 14C fue de por lo menos 81%. No existe efecto clínicamente significativo de la comida en la biodisponibilidad de Topiramato. Asimismo, no es necesario el monitoreo rutinario de las concentraciones de Topiramato en plasma. Generalmente 13 - 17% de Topiramato está ligado a las proteínas del plasma. El volumen aparente medio de distribución ha sido determinado en 0.55 - 0.8 l/Kg. para dosis sencillas desde 100 hasta 1,200 mg. Existe un efecto del sexo sobre el volumen de distribución. Los valores para sujetos del sexo femenino son casi 50% de los correspondientes al sexo masculino lo cual se atribuye a un porcentaje más alto de grasa corporal en los pacientes y no tiene trascendencia clínica. Topiramato no se metaboliza de forma extensa (20%) en voluntarios sanos. El Topiramato se metaboliza hasta 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica paralela con inductores conocidos de enzimas metabolizantes de medicamentos. Se aislaron 6 metabolitos formados a partir de hidroxilación, hidrólisis y glucomización caracterizados e identificados a partir de plasma, orina y heces en seres humanos. Se probaron 2 metabolitos de Topiramato que retuvieron la mayor parte de la estructura encontrándose poca o ninguna actividad anticonvulsionante. En seres humanos la más importante vía de eliminación de Topiramato intacto y sus metabolitos es el riñón (por lo menos 81%). En forma general la capacidad de depuración plasmática es de aproximadamente 20 a 30 ml/min. en humanos después de una administración oral. El Topiramato presenta baja variabilidad entre sujetos en las concentraciones plasmáticas y por lo tanto su farmacocinética es predecible. La farmacocinética del Topiramato es lineal con la depuración del plasma constante y el área bajo la curva de concentración de plasma aumenta de manera proporcional a la dosis en un rango de 100 a 400 mg de dosis individuales en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar 4 a 8 días en alcanzar concentraciones de plasma en estado de equilibrio. La Cmáx. promedio cuando se suministran dosis orales múltiples dos veces al día de 100 mg a sujetos sanos fue de 6.76 mcg/ml. Después de una administración de dosis múltiples de 50 a 100 mg de Topiramato dos veces al día la vida media de la eliminación del plasma fue de aproximadamente 21 horas. La depuración renal y del plasma de Topiramato disminuye en pacientes con función renal deteriorada (CLCR >60 ml/min.) y la depuración plasmática disminuye en pacientes con padecimiento renal en etapa terminal. La depuración plasmática de Topiramato no cambia en sujetos de edad avanzada en ausencia de padecimiento renal. Disminuye en pacientes con deterioro hepático moderado a severo. El Topiramato se elimina efectivamente del plasma con hemodiálisis. Farmacocinética en pediatría (más de 12 años de edad): La farmacocinética de Topiramato en niños al igual que en los adultos que reciben terapia adyuvante es lineal con una depuración independiente de la dosis y de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio aumentando en proporción a la dosis. Los niños sin embargo tienen una depuración más alta y vida media de eliminación más corta. Consecuentemente la concentración plasmática de Topiramato para la misma dosis mg/kg puede ser más baja en niños comparada con la de los adultos. Al igual que en los adultos las enzimas hepáticas inducen la disminución de la concentración plasmática en estado de equilibrio de fármacos antiepilépticos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquier componente del producto. Durante el embarazo, la lactancia y en administración concomitante de depresores del Sistema Nervioso Central.

Precauciones generales: Los fármacos antiepilépticos incluyendo Topiramato deben disminuirse gradualmente para minimizar el potencial de incremento de crisis. En estudios clínicos en adultos las dosis se disminuyeron en 100 mg/día en intervalos de una semana. En algunos pacientes el abandono se aceleró sin complicaciones. La principal vía de eliminación de Topiramato inalterado y sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con falla renal moderada o severa pueden requerir 10 a 15 días para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio comparado con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal. Al igual que todos los pacientes los programas de monitoreo se deben guiar por la mejoría clínica (por ejemplo: control de crisis evitar efectos adversos) con el conocimiento de que los pacientes con falla renal conocida pueden requerir un mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis. Nefrolitiasis:Algunos pacientes especialmente aquellos con predisposición a la nefrolitiasis pueden estar en riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco. Se recomienda tener una hidratación adecuada para reducir el riesgo. Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen principalmente formación de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con Topiramato. Además, los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con nefrolitiasis pueden incrementar el riesgo. Disminución de la función hepática:En pacientes con falla hepática se debe administrar Topiramato con precaución debido a que la depuración de Topiramato pueda estar disminuida. Miopía aguda y glaucoma secundario a cierre angular:Se ha llegado a reportar en pacientes que reciben Topiramato un síndrome consistente de miopía aguda asociada con glaucoma secundario a cierre angular. Los síntomas incluyen un inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía estrechamiento de la cámara anterior hiperemia ocular (ojo rojo) e incremento en la presión intraocular. Puede o no estar presente midriasis. Este síndrome puede ser asociado con derrame superciliar lo que resulta en un desplazamiento del cristalino o lente y el iris con glaucoma secundario a cierre angular. Los síntomas inician típicamente dentro del primer mes de haber iniciado la terapia con Topiramato. En contraste con el glaucoma de ángulo cerrado el cual es raro antes de los 40 años de edad el glaucoma secundario a cierre angular asociado con Topiramato ha sido reportado tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos. El tratamiento incluye la suspensión de Topiramato tan rápido como sea posible a juicio del médico tratante y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular. Suplementos alimenticios:Se deben considerar suplementos dietéticos o incrementar la ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso durante este tratamiento. Acidosis metabólica:Se ha asociado con el tratamiento a base de Topiramato acidosis metabólica hiperclorémica de brecha no aniónica (por ejemplo disminución de bicarbonato sérico por debajo del rango normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibitorio de Topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente la disminución del bicarbonato ocurre tempranamente durante el tratamiento aunque puede presentarse en cualquier momento durante el mismo. Estas disminuciones son leves a moderadas (promedio de disminución 4 mmol/l, a dosis de 100 mg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Raramente los pacientes han experimentado disminuciones por debajo de 10 mmol/l. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (como la enfermedad renal, enfermedades respiratorias severas, estatus epilepticus, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos de Topiramato para disminuir el bicarbonato. La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento. El efecto de Topiramato sobre el crecimiento y las secuelas sobre los huesos aún no se han investigado de forma sistemática en las poblaciones adultas o pediátricas. Dependiendo de las condiciones subyacentes y si el médico tratante lo considera adecuado se recomienda una evaluación de los niveles séricos de bicarbonato durante la terapia con Topiramato. Si se desarrolla acidosis metabólica y ésta persiste se debe considerar reducir la dosis o descontinuar la terapia con Topiramato (disminuyendo paulatinamente la dosis). Efectos sobre la habilidad para usar o manejar maquinarias:Al igual que otros medicamentos antiepilépticos el Topiramato actúa sobre el SNC y puede producir somnolencia mareo u otros síntomas relacionados. Estos eventos adversos de intensidad leve o moderada pueden ser potencialmente peligrosos si el paciente maneja un vehículo u opera maquinarias, particularmente hasta que el paciente se habitúe o acostumbre a los efectos del medicamento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Tal como con otros medicamentos antiepilépticos el Topiramato fue teratogénico en ratones, ratas y conejos. En ratas Topiramato atraviesa la barrera placentaria. A la fecha no existen estudios de empleo del Topiramato en mujeres embarazadas. Sin embargo Topiramato se debe utilizar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial es mayor que el riesgo potencial para el feto. Topiramato se excreta en la leche de ratas. La excreción del Topiramato no ha sido evaluada en estudios controlados. Observaciones limitadas en pacientes sugieren excreción extensa en la leche materna. En virtud de que muchos medicamentos son excretados en la leche humana debe decidirse sobre el hecho de suspender la lactancia o el suministro del medicamento tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre. En la experiencia post-comercialización se han reportado casos de hipospadias en infantes masculinos expuestos in uteroal Topiramato con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo no se ha establecido una relación causal con el Topiramato.

Reacciones secundarias y adversas: Debido a que Topiramato se ha coadministrado con frecuencia con otros agentes antiepilépticos no es posible determinar cuáles agentes de haberlos, están asociados con los efectos adversos. Terapia adjunta (estudios clínicos): Adultos:En estudios clínicos doble ciego algunos de los cuales incluyeron un periodo rápido de titulación los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia mayor o igual a 5% y con una mayor incidencia en los pacientes adultos tratados con Topiramato que en el grupo placebo incluyeron: somnolencia, vértigo, nerviosismo, ataxia,fatiga, desórdenes del habla / relacionados con problemas del habla, lentitud psicomotora, visión anormal,dificultad con la memoria,confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmo, náusea, disminución de peso, problemas de lenguaje, dificultad con concentración/atención, depresión, dolor abdominal, astenia y alteraciones en el estado de ánimo. Efectos adversos menos frecuentes pero considerados relevantes:Alteraciones del gusto, agitación, problemas cognitivos, labilidad emocional, problemas de coordinación, marcha anormal, apatía, psicosis /síntomas psicóticos, comportamiento/ reacciones agresivas, leucopenia y nefrolitiasis. También se han reportado casos aislados de eventos tromboembólicos; sin embargo no se estableció relación causal con el medicamento. Pacientes pediátricos: En los estudios doble ciego los efectos adversos ocurridos con una frecuencia igual o mayor al 5% en el grupo de pacientes pediátricos tratados con Topiramato que en el grupo placebo fueron:Somnolencia, anorexia, fatiga, nerviosismo, alteraciones de personalidad, dificultad con la concentración/atención, reacciones agresivas, disminución de peso, marcha anormal, problemas de talante, ataxia, aumento de salivación, náusea, dificultad con la memoria, hipercinesia, mareos, alteraciones del habla y parestesia. Los efectos adversos menos frecuentes son:Labilidad emocional, agitación, apatía, problemas cognitivos, lentitud psicomotora, confusión, alucinaciones, depresión y leucopenia. Monoterapia (estudios clínicos):Cuantitativamente todos los tipos de eventos adversos observados en los estudios como monoterapia fueron similares a los observados durante los estudios como terapia adjunta. A excepción de las parestesias y fatiga que se reportaron en rangos similares o menores en los estudios de monoterapia al compararse con los estudios de terapia adjunta. Adultos: En estudios doble ciego los eventos adversos clínicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia mayor o igual al 10% en los pacientes adultos tratados con Topiramato incluyeron:Parestesia, cefalea, mareo, fatiga, somnolencia, pérdida de peso, náusea y anorexia. Niños: En estudios doble ciego los eventos adversos clínicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia mayor o igual al 10% en los pacientes pediátricos tratados con Topiramato incluyeron:cefalea, fatiga, somnolencia y anorexia. Experiencia post-comercialización:Se han recibido reportes de aumentos en las pruebas de funcionamiento hepático en pacientes tomando Topiramato con o sin otros medicamentos. Se han recibido reportes aislados de hepatitis y falla hepática presentados en pacientes tomando múltiples medicamentos cuando fueron tratados con Topiramato. Se han recibido reportes aislados de reacciones mucosas y bulosas dérmicas (incluyendo eritema multiforme pénfigo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica). La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que toman concomitantemente otros medicamentos que también se asocian con este tipo de reacciones bulosas dérmicas y de las mucosas. Se ha reportado oligohidrosis raramente con el uso de Topiramato y la mayor parte de estos reportes han sido en niños. De igual forma se ha reportado acidosis metabólica.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La adición de Topiramato al uso de otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas de estado estable excepto en el paciente ocasional donde la adición de Topiramato a la fenitoína puede conducir a un aumento en las concentraciones en plasma de ésta. Esto es posiblemente debido a la inhibición de una isoforma polimórfica de enzima específica (CYP2CMEPh). En consecuencia en los pacientes bajo tratamiento con dicha droga que muestren signos de toxicidad, deben monitorearse los niveles de fenitoína. Un estudio de interacción farmacocinética con lamotrigina en pacientes con epilepsia indicó que la adición de Topiramato no tiene efecto sobre el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina a dosis de Topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambio en las concentraciones plasmáticas de Topiramato durante o después del retiro del tratamiento con lamotrigina (dosis promedio de 327 mg/día de lamotrigina). Fenitoína y la carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de Topiramato. La adición o el retiro de fenitoína o carbamazepina a la terapia con Topiramato es decisión del médico tratante o puede requerir un ajuste en la dosis de Topiramato lo cual debe realizarse mediante seguimiento del efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valproico no producen cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de Topiramato y por lo tanto no requiere de un ajuste en la dosificación de Topiramato. Digoxina: En un estudio con una sola dosis el área bajo la curva de concentración en plasma de digoxina (ABC) decreció en un 12% debido a la administración paralela con Topiramato. La relevancia clínica a esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se adiciona o retira Topiramato en pacientes bajo terapia con digoxina debe prestarse particular atención al monitoreo de rutina de digoxina en suero. Depresores del SNC:La administración simultánea de Topiramato y otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda no emplear Topiramato paralelamente con otros fármacos depresores del SNC. Anticonceptivos orales:En estudios de farmacocinética de interacción con anticonceptivos orales utilizando un producto combinado de noretindrona y etinilestradiol. Topiramato no afectó significativamente la depuración oral a la noretindrona ni al etinilestradiol sin embargo la depuración plasmática del componente estrogénico aumentó significativamente. En consecuencia la eficacia de anticonceptivos orales de baja dosis (por ejemplo 20 mcg) puede verse reducida en esta situación. Debe solicitarse a las pacientes que utilicen anticonceptivos orales que reporten cualquier alteración en sus patrones de sangrado. Hidroclorotiazida (HCTZ):En un estudio de interacción medicamentosa realizado en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de HCTZ (25 mg cada 24 horas) solo y en forma concomitante con Topiramato (96 mg cada 12 horas). Los resultados de este estudio indican que la Cmáx., de Topiramato aumentó 27% y el ABC aumentó 29% cuando se agregó HCTZ a Topiramato. La significancia clínica de este hallazgo aún se desconoce. La adición de HCTZ a la terapia con Topiramato requiere de un ajuste en la dosis de éste. La farmacocinética del estado de equilibrio de HCTZ no se ve influenciada en forma significativa por la administración concomitante de Topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminución en el potasio sérico después de la administración de Topiramato o de HCTZ que fue mayor cuando se administraron en combinación HCTZ y Topiramato. Litio:Se ha observado en los estudios clínicos realizados en pacientes con trastornos bipolares que se da una disminución de aproximadamente 10% en los niveles sanguíneos de litio al utilizarlo conjuntamente con Topiramato. No se ha encontrado significancia clínica para esta disminución en los niveles de litio sin embargo este factor debe ser considerado por el médico. Haloperidol:No se han observado alteraciones en los niveles séricos de haloperidol al utilizarlo conjuntamente con Topiramato. Metformina:En un estudio de interacción medicamentosa realizado en voluntarios sanos evaluando la farmacocinética de metformina y Topiramato en plasma cuando se administra sola la metformina y cuando se administran simultáneamente la metformina con Topiramato. Los resultados del estudio indican que la Cmáx., media y el área bajo la curva (ABC) 0-12 h media de metformina se incrementan en 18% y 25% respectivamente mientras que la CI/F (depuración filtración) disminuye 20% cuando se coadministra metformina con topiramato. El Topiramato no afecta la Tmáx de metformina. No es claro el significado clínico de los efectos del topiramato sobre la farmacocinética de metformina. La depuración plasmática del topiramato por vía oral parece que disminuye cuando se administra con metformina. Se desconoce la extensión de los cambios en la depuración. No es claro el significado clínico de los efectos de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato. Cuando se adiciona o se suspende Topiramato en pacientes bajo terapia con metformina se debe tener un cuidado especial para realizar los monitoreos de rutina para el adecuado control de la enfermedad diabética. Pioglitazona:Se realizó un estudio de interacción medicamentosa medicamento-medicamento en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona cuando se administra sola y en combinación. Se observó disminución de 15% en el ABCt ss de la pioglitazona sin alteración en la Cmáx ss. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución de 13% y 16% en la Cmáx. Ss y ABCt ss respectivamente del hidroximetabolito activo; asimismo, se notó disminución del 60% en Cmáx ss y en ABCt ss del cetometabolito activo. La relevancia clínica de estos hallazgos aún no se conoce. Cuando Topiramato se adiciona a la terapia con pioglitazona hay que poner atención al monitoreo rutinario de los pacientes para el control de su estado diabético. Otros:Cuando se emplea paralelamente con otros agentes que predisponen la nefrolitiasis Topiramato puede incrementar el riesgo de nefrolitiasis. Mientras se utilice Topiramato deben evitarse agentes de este tipo puesto que pueden crear un ambiente fisiológico que incremente el riesgo de formación de cálculos renales y debe recomendarse la ingestión abundante de líquidos. Estudios adicionales de interacciones medicamentosas:Se han realizado estudios adicionales para evaluar interacciones medicamentosas potenciales con topiramato y otros medicamentos. Los cambios en la Cmáx y en la ABC como resultado de la interacción se resumen a continuación. En la segunda columna (concentración del medicamento concomitante) se describe qué pasa con la concentración del medicamento concomitante que se enlista en la primera columna cuando se agrega Topiramato. La tercera columna (concentración de Topiramato) describe cómo la coadministración del medicamento enlistado en la primera columna modifica la concentración de Topiramato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: A la fecha no se han reportado alteraciones de importancia en los exámenes de laboratorio. Los datos de los estudios clínicos indican que topiramato se asocia con una disminución promedio de 4 mmol/l, en el bicarbonato sérico.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La exposición extensa y prolongada de ratones, ratas, perros y conejos a Topiramato fue bien tolerada. Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a los observados con los inhibidores de la anhidrasa carbónica los cuales no se han asociado con malformaciones en seres humanos. Al igual que otros medicamentos antiepilépticos el topiramato fue teratogénico en ratones, ratas y conejos. En una bacteria de ensayos mutagénicos in vitroe in vivo, Topiramato no mostró potencial genotóxico.

Dosis y vía de administración: Para un control óptimo de las crisis tanto en adultos como en niños se recomienda iniciar la terapia con dosis baja seguida de una titulación para lograr una dosis efectiva. Topiramato se encuentra disponible en tabletas, se recomienda no partir las tabletas. La vía de administración de Topiramato es oral. Con el uso de Topiramato no es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de Topiramato para su seguimiento óptimo por su farmacocinética lineal. En algunas ocasiones la adición de Topiramato, el uso de fenitoína puede requerir de un ajuste de la dosis de ésta para alcanzar el óptimo resultado clínico. Puede requerirse ajustar la dosis de Topiramato a la adición o retiro de fenitoína y carbamazepina a terapia adjunta con Topiramato. El Topiramato puede tomarse sin considerar la ingesta de alimentos. Terapia adjunta: Adultos:Se debe iniciar la terapia con Topiramato con 25 - 50 mg por la noche por una semana; subsecuentemente a intervalos de una semana o dos semanas la dosis debe incrementarse en 25 - 50 mg/día y tomarse en 2 dosis divididas. La valoración de la dosis se debe guiar por la evaluación clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar alta eficacia con una sola dosis al día. En estudios clínicos de terapia adjunta la dosis más baja efectiva estudiada fue 200 mg. Por lo tanto se considera ésta la dosis mínima efectiva. La dosis usual diaria es 200 - 400 mg en dos dosis divididas. Los pacientes han recibido dosis tan altas como 1 600 mg/día aunque con los años de comercialización se ha observado que no son necesarias dosis tan altas. Estas recomendaciones de dosificación aplican a todos los adultos incluyendo ancianos sin antecedentes de enfermedad renal. Niños de 2 años en adelante:La dosis total recomendada de Topiramato en niños como terapia adjunta es 5 a 9 mg/kg/día en 2 dosis divididas. Se recomienda iniciar la terapia con 25 mg (o menos basados en el rango de 1 a 3 mg/kg/día) cada noche durante la primera semana. Después la dosis se incrementará en intervalos de 1 a 2 semanas con 1 a 3 mg/kg/día (en 2 dosis divididas) para alcanzar la respuesta clínica óptima. El incremento de la dosificación debe guiarse por los efectos clínicos. Se han estudiado dosis hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas. Monoterapia: General:Cuando se retiran otros medicamentos antiepilépticos (MAES) concomitantes para alcanzar la monoterapia con Topiramato se debe tener en consideración para los efectos que esto puede tener en el control de la crisis. Se recomienda por razones de seguridad retirar gradualmente en una proporción aproximada de una tercera parte de la dosis del MAE concomitante cada 2 semanas. Cuando se retiran fármacos que inducen enzimas los niveles de topiramato pueden aumentar. Se puede requerir disminuir la dosis de Topiramato si se indica clínicamente. Adultos:Se recomienda iniciar con una dosis de 25 mg cada noche por una semana. Después la dosis puede ser incrementada en intervalos de 1 - 2 semanas con 25 ó 50 mg/día en 2 dosis divididas. Si el paciente está indispuesto para tolerar el régimen de valoración se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. El incremento de la dosis debe guiarse por los efectos clínicos. El rango de dosis inicial recomendada para monoterapia con Topiramato es 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es 500 mg. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con Topiramato a dosis de 1,000 mg/día. Estas dosis recomendadas se aplican a todos los adultos incluyendo pacientes en edad avanzada sin antecedentes de enfermedad renal. Niños:El tratamiento para niños de 2 años en adelante se debe iniciar con 0.5 a 1 mg/kg. por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1 ó 2 semanas con 0.5 a 1 mg/kg/día administrados en 2 dosis divididas. Si el niño no puede tolerar el régimen de titulación se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. Se debe guiar la dosis y la titulación de la dosis por evaluación clínica. El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con topiramato en niños de 2 años o más es 3 a 6 mg/kg/día. Niños en los que recientemente se diagnosticó crisis de inicio parcial recibieron dosis hasta 500 mg/día. Las tabletas no deben ser fragmentadas Topiramato puede tomarse en forma independiente de los alimentos. Con Topiramato no es necesario monitorear concentraciones de plasma para optimizar la terapia. Trastorno bipolar:Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche incrementando en 25 mg semanalmente hasta llegar al rango de dosis recomendada. El rango de dosis promedio es de 200 mg por día dividido en dos tomas. La dosis máxima recomendada es de 400 mg por día dividido en dos tomas. Dolor neuropático:Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche incrementando esta dosis en 25 mg semanalmente según la respuesta del paciente. La dosis promedio para el control del dolor neuropático oscila entre 100 y 200 mg por día. Tratamiento profiláctico para la cefalea migrañosa:Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche incrementando en 25 mg semanalmente hasta llegar al rango de dosis recomendada. El rango de dosis promedio es de 100 mg por día dividido en dos tomas. Esto hasta llegar a la dosis óptima. Después, se recomienda llevar un régimen hasta por 6 meses suspender en forma gradual y observar. Tratamiento coadyuvante de la adicción al alcohol:Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche y aumentar la dosis semanalmente hasta llegar a la dosis máxima tolerada y máxima a 300 mg dividido en dos tomas al día. Se recomienda seguir con terapia conductual. Es importante recalcar que el paciente debe estar consciente de querer dejar la adicción al alcohol.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Signos y síntomas:Se ha reportado en algunos pacientes la ingestión entre 6 a 40 g de Topiramato. Los signos y síntomas incluyeron: cefalea, agitación, somnolencia, letargo, acidosis metabólica, e hipocaliemia. No fueron severas las consecuencias clínicas. Todos los pacientes se recuperaron. Un paciente que ingirió una dosis calculada entre 96 y 110 g fue admitido para hospitalización con coma de duración de 20 a 24 horas seguida de una total recuperación después de 3 a 4 días. Tratamiento:Se indican las medidas de soporte generales y sólo se debe intentar remover el medicamento no digerido del tracto gastrointestinal utilizando lavado gástrico o carbón activado. La hemodiálisis es un método efectivo para remover el Topiramato del cuerpo. Sin embargo en casos de sobredosificación aguda incluyendo dosis de más de 20 g en un individuo no ha sido necesaria la hemodiálisis. Se debe mantener al paciente bien hidratado.

Presentación(es): Frasco con 20 ó 60 tabletas 25 mg. Frasco con 20 ó 60 tabletas 100 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la humedad. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No se administre a niños menores de 2 años.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: ULTRA LABORATORIOS S.A de C.V. Av. Dr. Roberto Michel 2920, Col. Alamo Industrial. C.P. 44490. Guadalajara, Jal. México. Distribuido por: INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA, S.A. de C.V. Calle 13 Este N° 5, CIVAC. Jiutepec, Morelos, C.P. 62500. México.

Número de registro del medicamento: 392 M 2007 SSA IV.