TRIAMZAR

Denominación genérica: Gemcitabina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable 1 g. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Clorhidrato de gemcitabina equivalente a 1 g de Gemcitabina. Diluyente recomendado: Solución de Cloruro de sodio al 0.9% 25 ml.

Descripción: El Clorhidrato de gemcitabina es un análogo de nucleósido que tiene actividad antitumoral. La formulación clínica se suministra en una forma estéril sólo para uso intravenoso. El frasco de Clorhidrato de gemcitabina contiene 1 g de Gemcitabina (expresada en base libre) en forma de un material estéril liofilizado.

Indicaciones terapéuticas: La Gemcitabina está indicada como tratamiento de primera elección en pacientes con carcinoma de páncreas localmente avanzado (Estadio II no extirpable o Estadio III) ó metastásico, y en quienes han sido tratados previamente con 5- fluorouracilo. En cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado (Estadio IIIA/IIIB) o metastásico (Estadio IV) la Gemcitabina sola o en combinación con cisplatino está indicada como tratamiento de primera elección. La Gemcitabina está indicada como tratamiento de primera elección en pacientes con cáncer de mama metastásico quienes han sido previamente tratados con quimioterapia adyuvante con una antraciclina o cuando las antraciclinas son clínicamente contraindicadas. En pacientes con cáncer de ovario avanzado está indicada la administración de Gemcitabina en combinación con carboplatino, si se presentara recaída después de 6 meses de tratamiento con terapia a base de platino. Otros usos terapéuticos son: Cáncer de vesícula y tracto biliar localmente avanzado, no extirpable o metastásico. Cáncer cervical. Cáncer testicular. Cáncer de vejiga. Cáncer pulmonar de células pequeñas.

Farmacocinética y farmacodinamia: En lapso de una semana, del 92 al 98% de la Gemcitabina es excretada por vía renal, principalmente por metabolismo al metabolito inactivo, 2'-desoxi-2', 2'-difluorouridina (dFdU). La porción de medicamento inalterado solo constituye una pequeña parte de la excreción urinaria (menos del 10%). La Gemcitabina y dFdU son los únicos compuestos que se encuentran en el plasma y constituyen el 99% de las sustancias relacionadas con el medicamento que se recupera en la orina. La unión a las proteínas plasmáticas no es significativa y el volumen de distribución es de 50 a 370 litros/m2. Los análisis farmacocinéticos de estudios de dosis únicas y múltiples en poblaciones mostraron que el volumen de distribución es influido significativamente por el sexo. La depuración del fármaco es afectado por la edad y el sexo, varía de 30 l/hr/m2 a 90 l/hr/m2 aproximadamente. Estos efectos ocasionan diferencias en las concentraciones plasmáticas de Gemcitabina y en la velocidad de eliminación de la circulación sistémica (vida media). En los tiempos de infusión recomendados, la vida media varía de 42 a 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo. Mecanismo de acción:La Gemcitabina presenta especificidad por la fase celular, destruyendo principalmente las células con síntesis activas de DNA (Fase S) y en ciertas ocasiones, bloqueando la progresión de las células a través de la fase G1/S. La actividad citotóxica de la Gemcitabina parece ser debida a la inhibición de la síntesis del DNA mediante 2 mecanismos donde se involucran sus metabolitos activos: nucleósido de difosfato (dFdCDP) y nucleósido de trifosfato (dFdCTP). Por un lado, la difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, la cual es la responsable de la catálisis de las reacciones que generan desoxinucleósidos trifosfato para la síntesis de DNA. La inhibición de esta enzima por el nucleósido da como resultado una depleción de las reservas de desoxinucleósido trifosfato celular (dCTP). Por otro lado, la trifosfato sirve como sustrato para las DNA polimerasas alfa y elipson mediante competición enzimática con la desoxinucleósido trifosfato (autopotencialización). De este modo, la reducción en la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de la dFdCTP al DNA. Una vez incorporada la Gemcitabina, la DNA polimerasa elipson es incapaz de retirarla y reparar las cadenas de DNA en crecimiento. La terminación de la cadena de DNA inducida por la Gemcitabina es denominada "enmascarada" debido a un nucleótido adicional que es agregado y evita los mecanismos de reparación induciendo la apoptosis. Actividad antitumoral en modelos preclínicos:En modelos de tumor animal, la actividad antitumoral de la Gemcitabina es dependiente del esquema de dosificación. Al ser administrada diariamente, causa la muerte en animales, con una actividad antitumoral mínima. No obstante, si se utiliza un esquema de dosificación cada 3 ó 4 días, puede administrase a dosis no letales con una excelente actividad antitumoral contra un amplio rango de tumores en el ratón. Datos de seguridad preclínicos:En estudios de dosis repetida hasta por 6 meses en ratones y perros, la principal observación fue la supresión de la actividad hematopoyética. Estos efectos se relacionaron con las propiedades citotóxicas de la droga y fueron reversibles al suspender la terapia. El grado del efecto fue dependiente del esquema y la dosis.

Contraindicaciones: El clorhidrato de Gemcitabina está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

Precauciones generales: La prolongación del tiempo de infusión ( >60 min) y/o aumento en la frecuencia de dosificación aumentan la toxicidad. La Gemcitabina es un agente radiosensibilizador, el uso concomitante con radioterapia o con menos de 7 días previos o posteriores a la administración de Gemcitabina incrementa el riesgo de toxicidad (esofagitis o neumonitis potencialmente mortales). Se han reportado casos de síndrome hemolítico urémico. Sin embargo, no existe un mecanismo que explique a la Gemcitabina como causante y que se tenga que tomar en cuenta. Infrecuentemente la insuficiencia hepática ha sido observada durante la administración de Gemcitabina. Los pacientes con metástasis a hígado, hepatitis, alcoholismo y cirrosis tienen incrementado el riesgo de exacerbación de la disfunción hepática subyacente. En caso de toxicidad pulmonar severa (edema pulmonar agudo o subagudo no cardiogénico) el uso de Gemcitabina deberá ser descontinuado. Se recomienda monitorear la función hepática y renal antes de iniciar la terapia y después periódicamente, así como la función de la médula ósea después de cada dosis, ya que se han descrito casos de mielosupresión y deterioro renal. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o retraso de la misma.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Debe evitarse el uso de Gemcitabina en mujeres embarazadas o lactando debido al riesgo potencial para el feto o niño (Categoría D de acuerdo a FDA). Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, como: defectos del nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo perinatal y posnatal.

Reacciones secundarias y adversas: Hematológicos:como la Gemcitabina es un supresor medular óseo, puede darse anemia, leucopenia y trombocitopenia como resultado de la administración de Gemcitabina. Gastrointestinales:las anormalidades en los test de función hepática son muy comunes, pero éstas son habitualmente leves, no progresivas y raramente necesitan suspender el tratamiento. No obstante, la Gemcitabina deberá ser empleada con precaución en pacientes con función hepática deteriorada. Náuseas y náuseas acompañadas de vómito se dan en forma frecuente. Este efecto adverso raramente resulta limitante de la dosis, y es fácilmente manejable con antieméticos estándar. Diarrea y estomatitis también han sido informados con frecuencia. Renales: se ha informado en forma frecuente sobre proteinuria moderada y hematuria. Piel y apéndices:se ha observado rash, frecuentemente asociado con prurito. El rash es por lo general moderado. También se ha reportado alopecia (usualmente mínima caída del cabello) con frecuencia. Respiratorias:disnea ha sido reportada con frecuencia. Raramente se ha reportado broncoespasmo luego de la infusión de Gemcitabina. Muy infrecuentemente se ha reportado pneumonitis intersticial. Raramente se han reportado efectos pulmonares, a veces severos (como edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de distrés respiratorio del adulto) en asociación a la terapia con Gemcitabina. Si se desarrollaran estos efectos, se debe considerar la discontinuación del tratamiento con Gemcitabina. El uso temprano de medidas de apoyo puede mejorar la condición. Genitourinarias:se ha informado raramente de hallazgos clínicos consistentes con síndrome urémico hemolítico en pacientes que reciben Gemcitabina. La Gemcitabina debe discontinuarse a los primeros síntomas de cualquier evidencia microangiopática de anemia hemolítica, tales como la rápida caída de la hemoglobina concomitante a trombocitopenia, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible aún con la discontinuación de la terapia y puede requerirse diálisis. Generales:se ha informado sobre una enfermedad similar a la gripe. Los síntomas más comúnmente informados son fiebre, dolor de cabeza, dolor de espalda, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También son comúnmente informados los siguientes síntomas: tos, rinitis, malestar, sudoración e insomnio. Se han reportado muy infrecuentemente reacciones afilactoideas. Se ha reportado sobre toxicidad a la radiación (ver Interacciones Medicamentosas). Cardiovasculares:se ha informado frecuentemente sobre edema/edema periférico. Unos pocos casos de hipotensión han sido informados. Se han informado muy infrecuentemente casos de insuficiencia cardíaca. Se han reportado arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Radioterapia concurrente (administrada conjuntamente o con menos de 7 días de diferencia):basado en los resultados de los estudios preclínicos y clínicos. La Gemcitabina mostró actividad radiosensibilizante. En un ensayo único en el cual se administró Gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m2en forma conjunta por hasta 6 semanas consecutivas con radiación torácica terapéutica a pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas, se observó una toxicidad significativa en forma de esofagitis y neumonitis grave y potencialmente mortal, especialmente en pacientes que recibían grandes volúmenes de radioterapia. Los estudios realizados subsecuentemente han sugerido que es factible administrar Gemcitabina a menores dosis con radioterapia con una toxicidad predecible, como en el estudio de fase II en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas. Dosis de radiación torácica de 66G y fueron administradas con Gemcitabina (600 mg/m2, 4 veces) y cisplatino (80 mg/m2, 2 veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo para la administración segura de Gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación todavía no ha sido determinado. Radioterapia secuencial (administrada con más de 7 días de diferencia):la información disponible no indica que haya aumento de la toxicidad con la administración de Gemcitabina en pacientes que recibieron radiación previa otra que radiación recall. La data sugiere que la Gemcitabina puede comenzarse luego de que los efectos agudos de la radiación se hayan resuelto o por lo menos 1 semana después de la radioterapia. La información disponible no indica aumento alguno de la toxicidad de la radioterapia seguida de Gemcitabina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En los pacientes bajo tratamiento con Gemcitabina se requiere el monitoreo del recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Es necesario considerar la suspensión o la modificación de la terapia si se detecta una depresión de la médula inducida por la droga (véase Dosis y vía de administración). Se deben evaluar en forma periódica con estudio de laboratorio las funciones renal y hepática.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar su potencial carcinogénico. Mutagénesis:Se ha producido daño citogénico por Gemcitabina en un ensayo in vivo. La Gemcitabina indujo mutación adelantada in vitroen un ensayo de linfoma en ratón (L5178Y). Efectos sobre la fertilidad:La Gemcitabina causa una hipoespermatogénesis reversible, dependiente de la dosis y del esquema de administración en ratones machos. Aunque los estudios en animales han mostrado efecto sobre la fertilidad masculina, no se han observado efectos sobre la fertilidad femenina.

Dosis y vía de administración: La Gemcitabina debe administrarse sólo por vía intravenosa. Uso como agente único en adultos: Cáncer de páncreas: La dosis inicial de Gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa durante 30 minutos por semana hasta un máximo de siete semanas, seguida de un periodo de descanso de una semana. Los ciclos posteriores deben consistir de inyecciones semanales por tres semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Uso combinado en adultos:Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: Se han investigado dos esquemas de combinación de Gemcitabina con cisplatino. Uno de los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro semanas. En el esquema de 3 semanas, Gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,250 mg/m2durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 100 mg/m2en el día 1, después de la infusión de Gemcitabina. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. En el esquema de 4 semanas, Gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,000 mg/m2durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 100 mg/m2en el día 1, después de la infusión de Gemcitabina. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de mama: La dosis inicial recomendada es de 1,250 mg/m2administrada mediante infusión IV durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada 21 días del ciclo, combinada con paclitaxel 175 mg/ m2 administrado como una infusión de 3 horas antes de la Gemcitabina en el día 1 de cada ciclo de 21 días. Cáncer de ovario: Se administra una dosis recomendada de 1000 mg/m2intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días adicionando carboplatino AUC 4 en el día 1 después de la infusión de Gemcitabina; puede ser necesarios ajustes de la dosis el día 8 de tratamiento y durante los ciclos posteriores si la toxicidad hematológica es evidente. Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de Gemcitabina es de 1,000 mg/m2administrada en una infusión durante 30 a 60 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 70 mg/m2en el día 2, después de la infusión de Gemcitabina, repetir cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino se utilizó en dosis de 100 mg/m2. Vigilancia, modificaciones de la dosis, métodos de terminación del tratamiento: Los pacientes bajo tratamiento con Gemcitabina deben ser evaluados antes de cada dosis mediante una biometría hemática completa que incluya leucocitos, granulocitos y cuenta de plaquetas. Si se detecta supresión de la médula ósea, la dosis con Gemcitabina puede ser reducida o suspendida de acuerdo con el siguiente cuadro:

Para ajustes en la dosis de cisplatino, se debe consultar la información para prescribir de dicho medicamento. El examen físico y la revisión de las funciones renal y hepática deben realizarse en forma periódica para detectar toxicidad no hematológica. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo debe realizarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el paciente. Las dosis deben suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad de acuerdo con el criterio del médico. La Gemcitabina se puede administrar en forma ambulatoria. Pacientes ancianos: No existen evidencias que sugieran que el ajuste de la dosis en el paciente anciano sea diferente al ajuste recomendado para el resto de los pacientes, aunque la depuración y la vida media de la Gemcitabina se afectan con la edad. Pacientes con deterioro renal y hepático:La Gemcitabina debe administrarse con precaución en pacientes con función renal o hepática alterada. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro renal o hepático significativo. La insuficiencia renal de leve a moderada (filtración glomerular de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de Gemcitabina. Niños:No existen estudios suficientes para establecer la eficacia y seguridad de la Gemcitabina en niños. Instrucciones de uso y manejo:El único diluente aprobado para la reconstitución del clorhidrato de Gemcitabina estéril en polvo, es el cloruro de sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de Gemcitabina una vez reconstituida es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede producir disolución incompleta y debe evitarse. Para su reconstitución, añada por lo menos 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de 200 mg o por lo menos 25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1 g. Agite para disolver. La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada en la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Los medicamentos de uso intravenoso deben ser inspeccionados visualmente para determinar la presencia de partículas o decoloración antes de su administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan. Es necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición apropiados para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto. No existe un acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los procedimientos recomendados. No se ha estudiado la compatibilidad de Gemcitabina con otros medicamentos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de Gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como de 5.7 g/m2mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y de ser necesario, debe recibir terapia de soporte.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 1g de polvo liofilizado para solución inyectable.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco ámpula con liofilizado a temperatura ambiente a no más de 30°C. Hecha la mezcla el producto se conserva durante 24 horas a temperatura ambiente a no más de 30° C. Hecha la mezcla el producto no debe ser refrigerado (2° a 8° C) ni congelado ya que puede presentarse cristalización.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S. A. de C. V. Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, C. P. 04310 Deleg. Coyoacán. México, D.F.

Número de registro del medicamento: 228M2011 SSA.