TURAZIVE

Denominación genérica: Febuxostat.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Febuxostat 80 mg.

Indicaciones terapéuticas: Febuxostat está indicado para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en pacientes con gota tofacea o sintomática.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: Febuxostat, un inhibidor de la xantina oxidasa, logra su efecto terapéutico mediante la disminución de ácido úrico en suero. No se espera que Febuxostat inhiba otras enzimas relacionadas con la síntesis y el metabolismo de las purinas y pirimidinas en concentraciones terapéuticas. Farmacocinética: En sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el AUC de febuxostat aumentaron de manera proporcional a la dosis tras administrar dosis únicas y múltiples de 10 a 120 mg. No se observa acumulación cuando las dosis terapéuticas se administran cada 24 horas. El febuxostat tiene una vida media de eliminación terminal media aparente (t1/2) de aproximadamente 5 a 8 horas. Los parámetros farmacocinéticos del febuxostat para pacientes con hiperuricemia y gota calculados mediante análisis de farmacocinética poblacional fueron similares a los calculados en sujetos sanos. Absorción:La absorción del febuxostat radiomarcado tras la administración de una dosis oral se calculó en por lo menos un 49% (en función de la radiactividad total recuperada en orina). Las concentraciones plasmáticas máximas del febuxostat se produjeron entre 1 y 1.5 horas después de la dosis. Después de administrar múltiples dosis orales de 80 mg una vez al día, la Cmáxes de aproximadamente 2.6 ± 1.7 mcg por mL (N=227), respectivamente. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta del tableta de febuxostat. Tras administrar múltiples dosis de 80 mg una vez al día, con una comida de alto contenido graso, hubo una disminución de 49% en la Cmáxy una disminución de 18% en el AUC, respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo en la disminución porcentual en la concentración de ácido úrico en suero (58% con alimentos vs. 51% en ayunas). Por tanto, febuxostat puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que la ingesta concomitante de un antiácido que contenga hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio con una dosis única de 80 mg de febuxostat, retrasa la absorción del febuxostat (aproximadamente 1 hora) y provoca una disminución de 31% en la Cmáxy una disminución de 15% en el AUC∞. Dado que el AUC se relacionó más con el efecto farmacológico que la Cmáx, el cambio observado en el AUC no se consideró clínicamente significativo. Por lo tanto, febuxostat puede tomarse independientemente del uso de antiácidos. Distribución: El volumen medio de distribución aparente en estado estable (Vss/F) del febuxostat fue de aproximadamente 54 L (CV 49%). La unión del febuxostat a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 99.2% (principalmente a la albúmina) Metabolismo: El febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación vía las enzimas de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) como UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7, y por oxidación vía las enzimas del citocromo P450 (CYP) tales como CYP1A2, 2C8 y 2C9, así como enzimas no P450. La contribución relativa de cada isoforma enzimática al metabolismo del febuxostat no está clara. La oxidación de la cadena lateral isobutílica conduce a la formación de cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos, mismos que pueden estar presentes en el plasma humano en niveles mucho más bajos que el febuxostat. En orina y heces, los metabolitos tipo acil glucurónido del febuxostat (~35% de la dosis) y los metabolitos oxidativos, 67M-1 (~10% de la dosis), 67M-2 (~11% de la dosis) y 67M-4, un metabolito secundario del 67M-1, (~14% de la dosis) fueron, al parecer, los principales metabolitos del febuxostat in vivo. Eliminación: Febuxostat se elimina por vía hepática y renal. Tras una dosis oral de 80 mg de febuxostat radiomarcado con 14C, aproximadamente 49% de la dosis se recuperó en orina en forma de febuxostat sin cambios (3%), el acil glucurónido del fármaco (30%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (13%) y otros metabolitos desconocidos (3%). Además de la excreción urinaria, aproximadamente 45% de la dosis se recuperó en las heces en forma de febuxostat sin cambios (12%), el acil glucurónido del fármaco (1%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (25%) y otros metabolitos desconocidos (7%). La vida media de eliminación terminal media aparente (t1/2) del febuxostat fue de aproximadamente 5 a 8 horas. Poblaciones especiales: Uso pediátrico: La farmacocinética de febuxostat no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años. Uso geriátrico: La Cmáxy el AUC del febuxostat y sus metabolitos tras la administración de múltiples dosis orales de febuxostat a sujetos geriátricos (≥65 años), fueron similares a los de sujetos más jóvenes (18-40 años). Además, la disminución porcentual en la concentración sérica del ácido úrico fue similar en los sujetos de edad avanzada y los más jóvenes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes geriátricos [consulte Uso en poblaciones específicas]. Disfunción renal: Tras múltiples dosis de 80 mg de febuxostat en sujetos sanos con disfunción renal leve (Clcr50-80 mL por minuto), moderada (Clcr30-49 mL por minuto) o grave (Clcr10-29 mL por minuto), la Cmáxdel febuxostat no cambió con respecto a los sujetos con función renal normal (Clcrsuperior a 80 mL por minuto). El AUC y la vida media del febuxostat aumentaron en los sujetos con disfunción renal en comparación con los sujetos con función renal normal, pero los valores fueron similares entre los tres grupos de sujetos con disfunción renal. Los valores medios del AUC del febuxostat fueron hasta 1.8 veces mayores en los sujetos con disfunción renal en comparación con los sujetos con función renal normal. Los valores medios de Cmáxy AUC de los tres metabolitos activos aumentaron hasta 2 y 4 veces, respectivamente. No obstante, la disminución porcentual de la concentración sérica de ácido úrico de los sujetos con disfunción renal fue comparable con la de los sujetos con función renal normal (58% en el grupo con función renal normal y 55% en el grupo con disfunción renal grave). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve a moderada.No hay datos suficientes sobre los pacientes con disfunción renal grave; se debe tener precaución con esos pacientes. Febuxostat no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal en fase terminal sujetos a diálisis. Disfunción hepática: Tras administrar múltiples dosis de 80 mg de febuxostat a pacientes con disfunción hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh), se observó un aumento promedio de 20-30%, tanto en la Cmáxcomo en el AUC24(total y libre) en los grupos con disfunción hepática, en comparación con los sujetos con función hepática normal. Además, la disminución porcentual de la concentración sérica del ácido úrico fue comparable entre los distintos grupos hepáticos (62% en el grupo sano, 49% en el grupo con disfunción hepática leve y 48% en el grupo con disfunción hepática moderada). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child-Pugh); se debe tener precaución con esos pacientes.Género: Tras administrar múltiples dosis orales de febuxostat, la Cmáxy el AUC24del febuxostat fueron 30% y 14% más altos en las mujeres que en los hombres, respectivamente. Sin embargo, la Cmáxy el AUC, una vez corregidos por peso, fueron similares entre ambos sexos. Además, la disminución porcentual en la concentración sérica del ácido úrico fue similar entre ambos sexos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. Raza: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos para investigar los efectos de la raza. Farmacodinámia: Efecto en el ácido úrico y las concentraciones de xantina:En sujetos sanos, febuxostat produjo una disminución dependiente de la dosis en las concentraciones séricas medias de ácido úrico de 24 horas, y un aumento de las concentraciones séricas medias de la xantina de 24 horas. Además, hubo una disminución de la excreción urinaria diaria total de ácido úrico. También hubo un aumento de la excreción urinaria diaria total de xantina. La reducción porcentual de las concentraciones séricas medias de ácido úrico de 24 horas fue de aproximadamente 55% tras administrar dosis diarias de 80 mg. Efecto en la repolarización cardíaca:El efecto de febuxostat en la repolarización cardíaca, evaluado mediante el intervalo QTc, se estudió en sujetos normales sanos y en pacientes con gota. La administración de febuxostat en dosis de hasta 300 mg diarios, en estado estable, no demostró un efecto en el intervalo QTc.

Contraindicaciones: Febuxostat está contraindicado en hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, menores de 18 años, insuficiencia hepática y renal severa, cardiopatía, isquemia o insuficiencia cardiaca congestiva o para los pacientes en terapia con azatioprina o mercaptopurina [consulte Interacciones farmacológicas].

Precauciones generales: Exacerbación de gota:Tras iniciar el tratamiento con febuxostat, con frecuencia se observa un aumento de las exacerbaciones de gota. Ese aumento se debe a la reducción de los niveles séricos de ácido úrico, lo que moviliza el urato de los depósitos tisulares. En caso de crisis aguda de gota, no debe iniciarse el tratamiento con febuxostat hasta que dicha crisis se haya resuelto por completo. Para prevenir exacerbaciones de gota al inicio de la terapia con febuxostat, se recomienda un tratamiento profiláctico concurrente con un NSAID o con colchicina.Eventos cardiovasculares: En los estudios aleatorizados controlados, hubo una tasa más alta de episodios tromboembólicos cardiovasculares (muertes por causas cardiovasculares, infartos del miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en los pacientes tratados con 80 mg de febuxostat [1.09 por cada 100 pacientes-año (intervalo de confianza [Confidence Interval, CI] del 95% 0.44-2.24)] que en los pacientes tratados con alopurinol [0.60 por cada 100 pacientes-año (CI 95% 0.16-1.53)]. No se ha establecido una relación causal con febuxostat. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de infarto del miocardio (IM) y accidente cerebrovascular. No se recomienda el tratamiento de febuxostat en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva. Aumentos de las enzimas hepáticas: Durante los estudios aleatorizados controlados se observaron aumentos de las transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de lo normal (upper limit of normal, ULN) (AST: 2%, 2% y ALT: 3%, 2% en pacientes tratados con febuxostat y alopurinol, respectivamente). No se observó una relación dosis-efecto en esos aumentos de las transaminasas. Se recomienda una evaluación de laboratorio de la función hepática tras iniciar el tratamiento con febuxostat y repetirla en forma periódica a partir de ese momento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Categoría C para el embarazo:No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Febuxostat no se debe usar durante el embarazo. El febuxostat no fue teratogénico en ratas y conejos con dosis orales de hasta 48 mg por kg (40 y 51 veces la exposición plasmática en seres humanos con 80 mg por día, para un área superficial corporal equivalente) durante la organogénesis. Sin embargo, se observó mayor mortalidad neonatal y una reducción del aumento de peso corporal neonatal cuando las ratas preñadas recibieron dosis orales de hasta 48 mg por kg (40 veces la exposición plasmática en seres humanos con 80 mg por día) durante la organogénesis y hasta el período de lactancia. Madres lactantes: El febuxostat se excreta en la leche de las ratas. Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, no administrar febuxostat a las mujeres en lactancia. Febuxostat no debe utilizarse durante el embarazo y lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. En estudios clínicos, los pacientes recibieron febuxostat en dosis que oscilaron entre 10 y 300 mg. La exposición total a febuxostat 80 mg en estudios aleatorizados controlados y estudios de extensión a largo plazo, fue superior a 2300 pacientes-año. Para febuxostat 80 mg, 1377 sujetos fueron tratados durante ≥ 6 meses, 674 pacientes fueron tratados durante ≥ 1 año y 515 pacientes fueron tratados durante ≥ 2 años. Reacciones adversas más comunes: En tres estudios clínicos aleatorizados controlados (Estudios 1, 2 y 3), con duración de 6 a 12 meses, los médicos tratantes informaron que las siguientes reacciones adversas estuvieron relacionadas con el fármaco del estudio. La Tabla 1 resume los informes de reacciones adversas con una tasa de por lo menos 1% en los grupos de tratamiento con febuxostat, y por lo menos 0.5% más alta que el placebo.


La reacción adversa más común que hizo necesario interrumpir la terapia en estudios aleatorizados controlados, fue la alteración de la función hepática en 1.2% de los sujetos tratados con febuxostat 80 mg y 0.9% de los sujetos tratados con alopurinol. Además de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 1, se informó de casos de diarrea y mareos en más de 1% de los sujetos tratados con febuxostat, aunque la tasa no sobrepasó en más de 0.5% la del placebo. Reacciones adversas menos comunes: En los estudios clínicos de fase 2 y 3, se produjeron las siguientes reacciones adversas relacionadas causalmente en menos de 1% de los sujetos tratados con 80 mg de febuxostat. Esta lista también incluye las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos un sujeto tratado con dosis que oscilaron entre 40 y 240 mg de febuxostat. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:anemia, púrpura trombocitopénica idiopática, leucocitosis/leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.Trastornos cardíacos: angina de pecho, fibrilación/palpitación auricular, soplo cardíaco, ECG anormal, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia. Trastornos del oído y el laberinto:sordera, tinito (acúfenos), vértigo. Trastornos oculares: cataratas, visión borrosa. Trastornos gastrointestinales:distensión abdominal, dolor abdominal, colitis, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, estenosis esofágica, flatulencia, deposiciones frecuentes, gastritis, gastroenteritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, molestia gastrointestinal, dolor gingival, hematemesis, hematoquecia, hiperclorhidria, ulceración bucal, pancreatitis, úlcera péptica, hemorragia rectal, vómito. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:astenia, dolor/molestia en el pecho, edema, fatiga, sensación anormal, alteración de la marcha, síntomas similares a los de la gripe, masa, dolor, sed. Trastornos hepatobiliares: colelitiasis/colecistitis, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia. Trastorno del sistema inmunológico: hipersensibilidad. Infecciones e infestaciones: celulitis, herpes zóster, sinusitis, pie de atleta. Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: contusión. Trastornos del metabolismo y la nutrición:anorexia, disminución/aumento del apetito, intolerancia a la leche de vaca, deshidratación, diabetes mellitus, dislipidemia, gota, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, disminución/aumento de peso. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:artralgia, artritis, juanetes, bursitis, costocondritis, tofo gotoso, rigidez articular, hinchazón articular, espasmos/contracciones/contracturas/debilidades musculares, dolor/rigidez musculoesquelética, mialgia. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas:melanoma maligno, síndrome mielodisplásico. Trastornos del sistema nervioso:alteración del gusto, amnesia, trastornos del equilibrio, sensación de ardor, accidente cerebrovascular, mareos, síndrome de Guillain-Barré, cefalea, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, infarto lacunar, letargo, deterioro mental, migraña, parestesia, neuropatía periférica, somnolencia, accidente isquémico transitorio, temblores. Trastornos psiquiátricos: agitación, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, disminución de la libido, nerviosismo, ataques de pánico, cambio de personalidad. Trastornos renales y urinarios: hematuria, incontinencia, infección renal, nefrolitiasis, polaquiuria, proteinuria, falla renal, insuficiencia renal, urgencia urinaria, infección de las vías urinarias. Cambios en el sistema reproductivo y las mamas:dolor de mamas, disfunción eréctil, ginecomastia, mastitis. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:bronquitis, tos, disnea, epistaxis, sequedad nasal, hipersecreción de los senos paranasales, edema faríngeo, congestión de las vías respiratorias, estornudos, irritación de la garganta, infección de las vías respiratorias superiores, sibilancia. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: alopecia, angioedema, dermatitis, dermografismo, equimosis, eczema, cambios en el color del cabello/vello, crecimiento anormal del cabello/vello, hiperhidrosis,descamación de la piel, petequias, fotosensibilidad, prurito, púrpura, cambios de color/alteración pigmentaria de la piel, lesión cutánea, olor anormal de la piel, urticaria. Trastornos vasculares: rubor, bochornos, hipertensión, hipotensión. Seguridad cardiovascular: Se adjudicaron episodios y muertes cardiovasculares a uno de los criterios de valoración previamente definidos del Grupo de Colaboración de Investigaciones sobre Ensayos Antiplaquetarios (Anti-Platelet Trialists' Collaborations, APTC) (muerte cardiovascular, infarto del miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal)en los estudios de extensión a largo plazo y controlados aleatorizados. En los estudios controlados aleatorizados de Fase 3, las incidencias de episodios adjudicados al APTC por cada 100 pacientes-años de exposición fueron: Placebo 0 (CI 95% 0.00-6.16), febuxostat 80 mg 1.09 (CI 95% 0.44-2.24) y alopurinol 0.60 (CI 95% 0.16-1.53). En los estudios de extensión a largo plazo, las incidencias de eventos adjudicados al APTC fueron: febuxostat 80 mg 0.97 (CI 95% 0.57-1.56), y alopurinol 0.58 (CI 95% 0.02-3.24). En general, se observó mayor tasa de episodios de APTC entre los pacientes tratados con febuxostat que entre los pacientes tratados con alopurinol. No se ha establecido una relación causal con febuxostat. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular. Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado reacciones adversas durante el uso de febuxostat posterior a la aprobación. Debido a que el informe de estas reacciones por parte de una población de tamaño incierto es voluntario, no siempre es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal de manera confiable. Trastornos del sistema inmunológico:anafilaxis, reacción anafiláctica. Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo:rabdomiólisis. Trastornos psiquiátricos:conducta psicótica, incluso pensamientos agresivos. Trastornos renales y urinarios:nefritis tubulointersticial. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: erupción generalizada, reacciones de hipersensibilidad cutánea.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones farmacológicas: Efecto de febuxostat en otros fármacos: Fármacos que son sustratos de la xantina oxidasa: azatioprina, mercaptopurina y teofilina. El febuxostat es un inhibidor de la XO. Según un estudio de interacciones farmacológicas realizado en sujetos sanos, el febuxostat no tuvo interacciones clínicamente significativas con la teofilina (un sustrato de la XO). Por lo tanto, febuxostat se puede usar en forma concomitante con la teofilina. No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con febuxostat y otros fármacos que son metabolizados por la XO (p. ej., mercaptopurina y azatioprina). La inhibición de la XO por febuxostat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que produce toxicidad. Febuxostat está contraindicado para los pacientes en terapia con azatioprina o mercaptopurina. La azatioprina y la mercaptopurina se metabolizan a través de tres vías metabólicas principales, una de las cuales es mediada por la XO. Aunque no se han realizado estudios sobre las interacciones farmacológicas de febuxostat con azatioprina y mercaptopurina, se ha informado que la administración concomitante de alopurinol [un inhibidor de la xantina oxidasa] con azatioprina o mercaptopurina aumenta considerablemente las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Dado que febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa, podría inhibir el metabolismo de la azatioprina y la mercaptopurina mediado por la XO, provocando un aumento de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o mercaptopurina que podrían ser causa de toxicidad grave. Fármacos que son sustratos del P450: Estudios in vitro han demostrado que el febuxostat no inhibe las enzimas CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4 del P450, y que tampoco induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. Por tanto, las interacciones farmacocinéticas entre febuxostat y los fármacos metabolizados por esas enzimas de CYP son poco probables. Efecto de otros fármacos en febuxostat: El febuxostat se metaboliza por conjugación y oxidación a través de varias enzimas metabolizadoras. No está clara la contribución relativa de cada isoforma enzimática. En general, no se esperan interacciones farmacológicas entre febuxostat y un fármaco que inhiba o induzca una isoforma enzimática determinada. Estudios de interacción farmacológica in vivo: Teofilina: No es necesario ajustar la dosis de teofilina cuando se administra en forma concomitante con febuxostat. La administración de febuxostat (80 mg una vez al día) con teofilina produjo un aumento de 6% en la Cmáx y de 6.5% en el AUC de la teofilina. Estos cambios no se consideraron ni estadística ni clínicamente significativos. Colchicina: No es necesario ajustar la dosis, ni de febuxostat ni de colchicina, cuando los dos fármacos se administran en forma concomitante. La administración de febuxostat (40 mg una vez al día) con colchicina (0.6 mg dos veces al día) produjo un aumento de 12% en la Cmáxy de 7% en el AUC24del febuxostat. Además, la administración de colchicina (0.6 mg dos veces al día) con febuxostat (120 mg diarios) provocó un cambio inferior a 11% en la Cmáxo el AUC de la colchicina, tanto en las dosis matutinas como vespertinas. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. Naproxeno:No es necesario ajustar la dosis, ni de febuxostat ni de naproxeno, cuando los dos fármacos se administran en forma concomitante. La administración de febuxostat (80 mg una vez al día) con naproxeno (500 mg dos veces al día) produjo un aumento de 28% en la Cmáxy de 40% en el AUC del febuxostat. Estos aumentos no se consideraron clínicamente significativos. Además, no hubo cambios significativos en la Cmáxo el AUC del naproxeno (menos de 2%). Indometacina: No es necesario ajustar la dosis, ni de febuxostat ni de indometacina, cuando los dos fármacos se administran en forma concomitante. La administración de febuxostat (80 mg una vez al día) con indometacina (50 mg dos veces al día) no produjo ningún cambio significativo en la Cmáxo el AUC del febuxostat ni de la indometacina (menos de 7%). Hidroclorotiazida: No es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra en forma concomitante con la hidroclorotiazida. La administración de febuxostat (80 mg) con hidroclorotiazida (50 mg) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la Cmáxo el AUC del febuxostat (menos de 4%), y las concentraciones séricas de ácido úrico no se vieron afectadas sustancialmente. Warfarina: No es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra en forma concomitante con febuxostat. La administración de febuxostat (80 mg una vez al día) con warfarina no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la warfarina en los sujetos sanos. El INR y la actividad del factor VII tampoco se vieron afectados por la administración concomitante de febuxostat. Desipramina: No se espera que la administración concomitante de fármacos que son sustratos de la CYP2D6 (tal como la desipramina) y febuxostat requiera ajustes de dosis. Se demostró que el febuxostat es un inhibidor débil de la CYP2D6 tanto in vitro comoin vivo. La administración de febuxostat (120 mg una vez al día) con desipramina (25 mg) provocó un aumento de la Cmáx(16%) y del AUC (22%) de la desipramina, el cual se asoció con una disminución de 17% en la relación metabólica 2-hidroxidesipramina:desipramina (con base en el AUC). Rosiglitazona: La administración concomitante de fármacos que son sustratos de CYP2C8 (como rosiglitazona) con febuxostat no se espera que se requiera ajuste de dosis. Febuxostat ha demostrado ser un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. Sin embargo, in vivo, la administración de febuxostat (120 mg una vez al día) con 4 mg de rosiglitazona no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinetoca de la rosiglitazona o su metabolito N-desmetilrosiglitazona, en sujetos sanos. Además, no se observaron cambios en la relación N-desmetilrosiglitazona:rosiglitazona respecto al ABC y la Cmáx. No es necesario ajustar la dosis para rosiglitazona cuando se administra con febuxostat. Fármacos que son sustrato de la xantina oxidasa: Febuxostat es un inhibidor de la XO. Según un estudio de interacciones farmacológicas realizado en sujetos sanos, el febuxostat no tuvo interacciones clínicamente significativas con la teofilina (un sustrato de la XO). Por lo tanto, febuxostat se puede usar en forma concomitante con teofilina. No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con febuxostat y otros fármacos que son metabolizados por la XO (p. ej., mercaptopurina y azatioprina). La inhibición de la XO por febuxostat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que produce toxicidad. Febuxostat está contraindicado para los pacientes en terapia con azatioprina o mercaptopurina. Fármacos de quimioterapia citotóxica: No se han realizado estudios de interacción farmacológica de febuxostat con la quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos sobre la seguridad de febuxostat durante la quimioterapia citotóxica. Estudios de interacción farmacológica in vivo: Según estudios de interacción farmacológica realizados en sujetos sanos, febuxostat no tiene interacciones clínicamente significativas con colchicina, naproxeno, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina, rosiglitazona o desipramina.Por lo tanto, febuxostat se puede usar en forma concomitante con estos medicamentos.

Alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: Parámetros de laboratorio:prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de la creatina, disminución del bicarbonato, aumento del sodio, EEG anormal, aumento de la glucosa, aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la amilasa, aumento del potasio, aumento de la TSH, disminución del recuento plaquetario, disminución del hematocrito, disminución de la hemoglobina, aumento/disminución del MCV, disminución del recuento de eritrocitos, aumento de la creatinina, aumento de urea en sangre, aumento de la relación BUN/creatinina, aumento de la creatina fosfocinasa (CPK), aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la LDH, aumento del PSA, aumento/disminución de la diuresis, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de neutrófilos, aumento/disminución del recuento de leucocitos (WBC), prueba de coagulación anormal, aumento de las lipoproteínas de baja densidad, prolongación del tiempo de protrombina, cilindros urinarios, orina positiva para glóbulos blancos y proteína.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Carcinogenicidad: También se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas F344 y ratones B6C3F1. Se observó un aumento de los carcinomas y papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria con 24 mg por kg (25 veces la exposición plasmática humana a la dosis humana recomendada con 80 mg por día) y 18.75 mg por kg (12.5 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día) en ratas macho y ratones hembra, respectivamente. Las neoplasias de la vejiga urinaria fueron secundarias a la formación de cálculos en el riñón y la vejiga urinaria. Mutagénesis: El febuxostat mostró una respuesta mutagénica positiva en un ensayo de aberración cromosómica sobre un linaje celular de fibroblastos de pulmón de hámster chino, con y sin activación metabólica in vitro. Febuxostat mostró una respuesta negativa en el ensayo Ames in vitroy la prueba de aberración cromosómica sobre linfocitos periféricos humanos y el linaje celular del linfoma de ratón L5178Y, y en las pruebas in vivosobre micronúcleos de ratón, síntesis no programada de ADN de rata y células de médula ósea de rata. Deterioro de la fertilidad:El febuxostat, en dosis orales de hasta 48 mg por kg por día (aproximadamente 35 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día), no tuvo efecto sobre la fertilidad ni el desempeño reproductivo de las ratas macho y hembra. Toxicología en animales: Un estudio de toxicidad de 12 meses sobre perros Beagle demostró acumulación de cristales de xantina y formación de cálculos en los riñones con 15 mg por kg (aproximadamente 4 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día). En un estudio de seis meses, se observó un efecto similar de formación de cálculos en ratas debido a la acumulación de cristales de xantina con 48 mg por kg (aproximadamente 35 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día).

Dosis y vía de administración: Dosis recomendada: Para el tratamiento de la hiperuricemia en los pacientes con gota, se recomienda febuxostat en dosis de 80 mg una vez al día. Febuxostat se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos o el uso de antiácidos.Vía de administración:Oral. Poblaciones especiales: No es necesario ajustar la dosis cuando se administra febuxostat a pacientes con disfunción renal de leve a moderada.No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. No se ha establecido la seguridad de febuxostat e insuficiencia renal y hepática grave. Nivel de ácido úrico: Las pruebas de detección del nivel objetivo de ácido úrico sérico inferior a 6 mg por dL se pueden realizar a partir de la segunda semana después del inicio de la terapia con febuxostat. Exacerbaciones de gota: Posiblemente ocurran exacerbaciones de gota tras el inicio de la administración de febuxostat, debido a las fluctuaciones de los niveles séricos de ácido úrico causadas por la movilización de depósitos tisulares de uratos. Se recomienda administrar profilaxis contra las exacerbaciones con un fármaco antiinflamatorio no esteroide (non-steroidal antiinflammatory drug, NSAID) o colchicina, tras el inicio de la terapia con febuxostat. La terapia profiláctica puede ser benéfica durante un máximo de seis meses. Si se presenta una exacerbación de gota durante el tratamiento con febuxostat, no es necesario interrumpir la administración de febuxostat. La exacerbación de gota se debe manejar de manera concomitante y en la medida apropiada para cada paciente. Uso en poblaciones específicas: Uso pediátrico: No se ha determinado ni la seguridad y ni la efectividad en pacientes pediátricos de menos de 18 años. Uso geriátrico: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Del total de sujetos en los estudios clínicos sobre febuxostat, 16% tenían 65 años o más, y 4% tenían 75 años o más. Al comparar sujetos de diferentes grupos de edad no se observaron diferencias clínicamente significativas, ni en seguridad ni en efectividad, pero no es posible descartar la posibilidad de mayor sensibilidad en algunos individuos de edad muy avanzada. La Cmáxy el AUC24de febuxostat, tras la administración de dosis orales múltiples de febuxostat en sujetos geriátricos (≥65 años), fueron similares a los de sujetos más jóvenes (18-40 años). Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada (Clcr30-89 mL por minuto). Hay datos insuficientes sobre pacientes con disfunción renal grave (Clcrde menos de 30 mL por minuto.); por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes. Disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Clase A o B de Child-Pugh). No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child-Pugh); por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes. Hiperuricemia secundaria: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con hiperuricemia secundaria (incluso receptores de trasplantes de órganos); no se recomienda el uso de febuxostat en pacientes cuya tasa de formación de uratos haya aumentado considerablemente (p. ej., enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan). En casos poco frecuentes, la concentración de xantina en la orina podría aumentar lo suficiente como para permitir su depósito en las vías urinarias.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Febuxostat se estudió en sujetos sanos en dosis de hasta 300 mg diarios durante siete días sin evidencia de toxicidades limitantes de la dosis. No se ha informado de sobredosis de febuxostat en estudios clínicos. Los pacientes deben ser manejados mediante cuidados sintomáticos y de soporte en caso de sobredosis.

Presentación(es): Frasco con 15 ó 30 tabletas. Caja con frasco con 15 ó 30 tabletas. Caja con 7, 14 ó 28 tabletas en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Protéjase de la luz. Consérvese la caja /frasco bien cerrado. Consérvese a no más de 25 °C, para la presentación de Frasco. Consérvese a no más de 30°C, para la presentación de envase de burbuja.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para el médico. Este medicamento deberá ser prescrito por un médico especialista. Este medicamento contiene el colorante Azul No.1, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. No se use en el embarazo o lactancia, ni en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Takeda México, S.A de C.V. Av. Primero de Mayo No. 130, Col. Industrial Atoto. C.P. 53519, Naucalpan de Juárez, México.

Número de registro del medicamento: 083M2015 SSA IV