RESTASIS

Denominación genérica: Ciclosporina.

Forma farmacéutica y formulación: Emulsión oftálmica estéril al 0,05%, sin conservadores. Cada gramo contiene: ciclosporina 0,5 mg. Vehículo cbp 1,0 g.

Indicaciones terapéuticas: Inmunomodulador y antiinflamatorio oftálmico. RESTASIS®actúa como inmunomodulador, agente antiinflamatorio y un inhibidor directo de apotosis epitelial. Está indicado para el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca de moderada a severa, mantiene la secreción lagrimal normal y la integridad de la superficie ocular, proporcionando al mismo tiempo alivio de los síntomas asociados con sequedad ocular.

Farmacocinética y farmacodinamia: La ciclosporina, además de emplearse para el tratamiento de la artritis reumatoide, de la psoriasis y en la prevención del rechazo en el transplante de órgano, en la superficie ocular, la ciclosporina es un medicamento inmunomodulador poderoso pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta un número de mecanismos inmunes, deja intactas la funciones críticas de inmunidad del huésped. (Betin et-al, 1990). Se describe que la ciclosporina en emulsión tópica no inhibe la capacidad sistémica (tímica) del organismo para responder mediante proliferación-activación de células T, en presencia de agentes inmunológicos. Los estímulos inmunes en la superficie ocular aún pueden confrontarse con células T. La evidencia de apoyo para la integridad inmune de la superficie ocular se demuestra por la ausencia de infecciones oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales de experimentación. (Reportes internos Allergan). RESTASIS®demuestra su actividad inmunomoduladora inhibiendo la activación de NF-kB, que es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y proinflamatoria de citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-2 e IL-8 (Meyer et-al, 1997; Boss et-al, 1998). La supresión de respuesta inmune ocurre en los tejidos de la superficie ocular (conjuntiva y glándulas lagrimales accesorias) debido a que estas citoquinas proinflamatorias específicas son esenciales para activar las células T cooperadoras, las que no pueden sintetizarse o liberarse como normalmente lo efectúan. Como antiinflamatorio, el RESTASIS®actúa sobre las células T cooperadoras identificadas en los tejidos de la superficie ocular y glándulas lagrimales las cuales desempeñan un papel importante no sólo para la respuesta inmune, sino también en la respuesta inflamatoria a través de síntesis de citoquinas. En realidad, se conoce que las clases de células T cooperadoras se dividen en dos subtipos, TH1 y TH2, por el patrón de producción de citoquinas (Mosmann y Coffman, 1989; Romagnani, 1991). Las citoquinas TH1 son citoquinas proinflamatorias y las citoquinas TH2 son antiinflamatorias; también se sabe que regulan de manera progresiva la secreción de citoquinas anti inflamatorias Tipo TH2, las interleucinas incluyendo la IL-13. Por otra parte, las condiciones inflamatorias pueden dar como resultado apoptosis patológica (muerte celular) de células epiteliales secretorias y pueden facilitar la acumulación de infiltrados linfocitarios en las glándulas lagrimales y epitelio conjuntival. Esto se corrobora histológicamente mediante la pérdida de la estructura glandular normal, dando como resultado disfunción secretoria. Se reporta que la ciclosporina es un inhibidor directo de apotosis patológica de las células acinares (Scorrano et-al 1997). En pacientes con ojo-seco, el número de células "goblet" se reducen comparativamente a pacientes con ojos normales. (Ralph, 1975, Gilbard, 1986). Las células "globet" se piensa que sean el origen primario para la síntesis y secreción de mucina, que es la capa más profunda en la película de lágrimas (Tseng, 1986). La humectación e integridad de la superficie ocular depende de manera importante de la presencia de una suficiente cantidad de mucina. Una serie de pruebas se realizaron para confirmar estas acciones encontrándose que RESTASIS®reduce la inflamación y la reactividad inmune mejorando la salud de la superficie ocular así como la película lagrimal en pacientes con síndrome de ojo-seco con o sin síndrome de Sjögren. En conclusión, la queratitis conjuntival sicca en pacientes con o sin síndrome de Sjögren se considera una enfermedad inflamatoria de base inmunológica en la superficie ocular (Power et-al, 1993). La administración oftálmica de ciclosporina en emulsión en conejos y perros Beagle produjo altas concentraciones en los tejidos de la superficie ocular y concentraciones relativamente bajas en tejidos oculares internos. En administración única de emulsión de ciclosporina al 2%, las concentraciones de la misma fueron generalmente más uniformes en tejidos de la superficie ocular que en la esclerótica y córnea. Sin embargo, en los conejos dichas concentraciones fueron más altas que en los perros. Por otra parte, en el humor acuoso y cuerpo iridociliar fueron más altas en conejos albinos que en los perros Beagle (reportes internos de Allergan). Experimentalmente, otro estudio demostró que después de la aplicación de una dosis única de ciclosporina emulsión al 0,2% marcada con material radioactivo, la CCmáx. Promedio en perros machos Beagle fue de 1,490 mg-eq/g en conjuntiva, 311 mg-eq/g en la córnea, 94,6 mg-eq/g a la esclerótica, 0,15 mg-eq/ml en el humor acuoso y 11,2 mg-eq/g en el cuerpo iridociliar; estas concentraciones se mantuvieron relativamente constantes de 20 minutos a 3 horas, tiempo después declinaron lentamente. Se concluyó en otro de los estudios que las concentraciones oculares después de la administración de ciclosporina emulsión a conejos albinos se comportan como razón de dosis-dependiente a concentraciones de 0,5% a 0,4% siendo independientes del tamaño de la partícula del vehículo-oleoso empleado. Dichas concentraciones máximas obtenidas de los estudios realizados en conejos y perros indican que la mayoría del medicamento contenido en el tejido ocular reside fundamentalmente en las capas externas del ojo y que se efectúa una penetración poco a poco en los tejidos internos. (Reporte de estudios propios de Allergan). Las altas concentraciones y vidas medias prolongadas en los tejidos de la superficie ocular sugieren que el fármaco se deposita en estos tejidos, secuestrando la ciclosporina y liberándola gradualmente durante períodos prolongados. La t1/2en conjuntiva, córnea, esclerótica, después de dosis múltiples oftálmicas a conejos albinos varía de 28 a 52 horas (reportes de estudios internos Allergan). En el caso de perros Beagle la t1/2en multidosis oftálmica duró hasta 24 horas (reporte interno Allergan). La ciclosporina, a diferencia de lo observado en administración sistémica, no se metaboliza en tejidos oculares. En estudios realizados al respecto en conejos albinos, no se detectaron metabolitos de ciclosporina en conjuntiva, córnea, esclerótica, humor acuoso, cuerpo iridociliar, retina, coroides ni en glándula lagrimal (reporte interno Allergan). Sistémicamente, la ciclosporina se elimina por el riñón en un 0,1% en forma libre.

Contraindicaciones: RESTASIS®está contraindicado en pacientes con infección ocular activa y en aquéllos pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los ingredientes incluidos en la formulación. RESTASIS®no se ha estudiado en pacientes con historia de queratitis herpética recurrente.

Precauciones generales: Los pacientes deben ser informados de no descontinuar prematuramente el tratamiento indicado por el oftalmólogo. El medicamento no ha sido evaluado clínicamente en pacientes con enfermedad lagrimal en etapa terminal, en queratitis corneal secundaria la destrucción de células coliciformes conjuntivales como ocurre en la deficiencia de vitamina A, o en cicatrización post-quemaduras, respuestas penfigoides al uso de álcalis, en Síndrome de Steven's-Johnson, tracoma o en irradiación. No se administre con el uso simultáneo de lentes de contacto. Por el empleo oftálmico de una emulsión puede suceder una transitoria visión borrosa en algunos pacientes por lo que debe evitarse en esos caso el manejo de vehículos o de maquinaria, hasta que la visión se aclara (generalmente son pocos minutos). Para evitar contaminación, no toque la boquilla del vial el ojo o cualquier otra superficie. Utilícese el contenido de los viales dentro de 12 horas después de abrirlos y deséchese. La seguridad y eficacia de RESTASIS®hasta el momento no ha sido documentada clínicamente en niños, en mujeres embarazadas y en período de lactancia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La ciclosporina no resultó ser teratogénicas de acuerdo a las pruebas experimentales realizadas en ratas con dosis de 17 mg/kg/día y en los conejos con 30 mg/kg/día administrándose por vía oral en solución, los resultados obtenidos no demostraron defectos embrioletales o teratogénicos; estas dosis en ratas y conejos corresponden aproximadamente a 17.000 y 30.000 veces mayores respectivamente, a la dosis diaria en humanos de 1 gota (35ml) de ciclosporina al 0,05%, dos veces al día en cada ojo (0,001 mg/kg). Sin embargo y en virtud de no contar con estudios controlados de RESTASIS®en mujeres embarazadas debe administrarse el medicamento en esta condición sólo si es evidentemente necesario, evaluándose previamente el índice riesgo/beneficio. Lactancia: se conoce que la ciclosporina aplicada sistémicamente se excreta en la leche humana; sin embargo, cuando se administra ésta por vía tópica, no se cuenta con evidencia clínica documentada al respecto. A pesar de que no son detectables los niveles sanguíneos de ciclosporina, después de la administración ocular (0,05%) deberá tenerse precaución al administrar RESTASIS®a mujeres en período de lactación.

Reacciones secundarias y adversas: En el desarrollo de una evaluación clínica fase 2, empleando ciclosporina oftálmica se encontró en un paciente al que se le administró 2 veces al día 1 gota a concentraciones de 0,4% en ambos ojos, la presencia de un nivel sanguíneo de 0,158 nanogramos/ml. En el mismo estudio, altas concentraciones sanguíneas (1,02 nanogramos/ml) se encontraron en algunos pacientes administrándose la ciclosporina en emulsión al 0,05% y 0,1%, 2 veces al día en ambos ojos. Puede concluirse que comparándose las concentraciones que se alcanzan en sangre, después de la administración sistémica de ciclosporina como inmunosupresor en el caso de transplante de órgano o bien como antiinflamatorio en artritis reumatoide, las concentraciones obtenidas y mencionadas en el párrafo anterior, son del orden de 6.550 veces menor. Consecuentemente como resultado de estos hallazgos ningún grado de citotoxicidad renal o hepática, se sospecha que ocurra con la administración con fines terapéuticos de la ciclosporina en emulsión por aplicación oftálmica. El evento adverso más común con el empleo de RESTASIS®fue ardor ocular (16%); otros eventos adversos que incluyen del 1 al 3% de los pacientes con la picazón/irritación ocular, secreción lagrimal, sensación de cuerpo extraño, prurito, hiperemia conjuntival, fotofobia, visión borrosa, cefalea, edema palpebral y dolor ocular.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En virtud de que la concentraciones obtenidas en sangre de ciclosporina emulsión en aplicación tópica son mínimas, no se espera que ocurra alguna interacción medicamentosa entre RESTASIS®de uso oftálmico y otros compuestos administrados. Por otra parte, no existen evidencias sustanciales documentadas en relación a la coadministración de RESTASIS®con otros medicamentos oftálmicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existen estudios que indiquen alteraciones en las pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad: en los estudios experimentales realizados, no se presentó ningún grado de toxicidad sistémica u ocular, relacionada con la administración de ciclosporina ocular en perros Beagle en instilación ocular 6 veces al día por 1 año empleándose varias concentraciones. La máxima concentración alcanzada en sangre (Cmáx) después de la administración a la dosis de 0,1% tres veces al día, 0,2% dos veces al día y 0,4% seis veces al día fue de 0,299, 0459 y 0,675 ng/ml, respectivamente. En la mayoría de los casos una transitoria y leve inconformidad ocular se reporta, con una duración de 30 seg; acompañada de ligera hiperemia conjuntival, principalmente a concentraciones de ciclosporina al 0,4% localmente aplicada a conejos, seis veces al día por 6 meses. Mutagénesis: no se ha reportado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica, empleándose pruebas selectivas como: Prueba de Ames, la Prueba de V79-HGPRT, Prueba de Micronúcleos en ratones y hámsteres de origen chino, Pruebas de aberración cromosómica en médula ósea de hámster, Prueba de reparación de ADN en esperma de ratones tratados. Carcinogenecidad: se realizó estudio en ratones y ratas macho y hembras, de 78 semanas de duración, administrándose el medicamento problema en la dieta a dosis de 1, 4 y 17 mg/kg/día, se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente significativa de aparición de linfomas linfocíticos y una incidencia para carcinoma hepatocelular en sujetos machos principalmente en el rango de dosis intermedia. En otro estudio en ratas de 24 meses de duración, por vía oral, con dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, se reportaron adenomas celulares de islote pancreático excediéndose del control de la dosis baja; sin embargo, debe mencionarse que las dosis bajas en ratones y ratas son aproximadamente 1000 a 500 veces mayores, respectivamente, que las dosis diaria en humanos de una gota (35 ml) de ciclosporina al 0,05% 2 veces al día en cada ojo que corresponde a una concentración de 0,001 mg/kg, asumiéndose que se absorbiera la dosis en forma completa. Fertilidad: no se demostró, aplicándose pruebas experimentales necesarias, un deterioro alguno en la fertilidad de los animales tratados sean ratas macho y hembras.

Dosis y vía de administración: Oftálmica. La dosificación recomendada es 1 gota de RESTASIS®instilada 2 veces al día en cada ojo, aproximadamente cada 12 horas. Agitar el vial de dos dosis unitarias varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de emplearse.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se cuenta hasta la fecha con experiencia alguna en sobredosis en humanos de ciclosporina emulsión oftálmica, sin embargo, es de esperarse que el uso excesivo tópico de ciclosporina no contribuye a alguna toxicidad ocular. Al mismo tiempo debido a las bajas concentraciones sistémicas obtenidas con el uso de RESTASIS®ocular, es muy remota la posibilidad de encontrar intoxicación sistémica por sobredosis tópica. Se ha calculado que la dosis ingerida al tomar el contenido de un frasco ámpula por un niño que pese 14-15 kg, sería aproximadamente de 174 veces menor que la dosis inicial recomendada de ciclosporina de uso sistémico para artritis reumatoide y psoriasis (2,5 mg/kg/día).

Presentación(es): Venta al público. Caja con charola plástica con 30 y 32 ampolletas unidosis de 0,4 ml cada una. Ciclosporina emulsión estéril al 0,05% para aplicación oftálmica. No contiene conservadores.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente entre 15°C y 25°C dentro de la charola plástica. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Después de su administración, causa transitoria visión borrosa; debe advertirse a los pacientes no manejar vehículos inmediatamente, ni operar máquinas hasta que la vista se aclare.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en E.U.A. por: Allergan Sales LLC, Waco, Texas 76712, E.U.A. Para: Allergan, S.A. de C.V. Carlos J. Meneses No. 206, Col. Buenavista, Deleg. Cuauhtémoc, C.P. 06350, México, D.F. Distribuido por: BOMI de México, S.A. de C.V. Parque Industrial Toluca 2000, KM 52.8 Carretera Naucalpan-Toluca, Calle 5 Sur MZ. X LT. 2, C.P. 50200, Toluca, Edo. de México.

Número de registro del medicamento: 484M2003 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR-06330022090109/RM2006