TOPAMAX

Denominación genérica: Topiramato.

Forma farmacéutica y formulación: TOPAMAX®Tabletas: Cada tableta contiene: Topiramato 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Epilepsia: TOPAMAX®está indicado como monoterapia en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico o también para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia. TOPAMAX®está indicado como terapia adjunta en adultos y niños (mayores de 2 años) con crisis de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas. TOPAMAX®también está indicado en adultos y niños como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Migraña: TOPAMAX®está indicado en adultos para el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa. La utilidad de TOPAMAX®en el tratamiento agudo de cefaleas migrañosas no ha sido estudiada.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: El perfil farmacocinético de topiramato en comparación con otros fármacos antiepilépticos muestra una vida media plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración predominantemente renal, ausencia significativa de unión a proteínas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes. El topiramato no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de fármacos, puede ser administrado sin considerar los alimentos y el monitoreo rutinario de concentraciones plasmáticas no es necesario. En estudios clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o eventos adversos. El topiramato se absorbe bien y de manera rápida. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, se alcanzó un pico de concentración plasmática promedio (Cmáx) de 1.5 mg/ml dentro de un periodo de tiempo de 2 a 3 horas (Tmáx). En base a la recuperación de la radiactividad en la orina, el porcentaje de absorción promedio de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue al menos del 81%. No existe efecto clínicamente significativo de la comida sobre la biodisponibilidad de topiramato. Generalmente entre el 13%-17% de topiramato está unido a las proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja capacidad en los sitios de unión de los eritrocitos para topiramato, los cuales se saturan por debajo de concentraciones plasmáticas de 4 mg/ml. El volumen de distribución varia inversamente con la dosis. El volumen aparente promedio de distribución fue 0.8 a 0.55 l/kg para dosis únicas de 100 a 1,200 mg. Se detectó un efecto del género sobre el volumen de distribución, siendo los valores para mujeres cerca del 50% de aquellos de los hombres. Esto se atribuye al mayor porcentaje de grasa corporal en mujeres y no es de consecuencia significativa. El topiramato no se metaboliza en forma extensa (~ 20%) en voluntarios sanos. TOPAMAX®se metaboliza hasta en un 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos producto de la hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados a partir de plasma, orina y heces en seres humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada después de la administración de 14C-topiramato. Dos metabolitos, que conservan gran parte de la estructura de topiramato fueron analizados y se encontró que tenían una pequeña actividad anticonvulsiva o bien no tenían ninguna actividad. En humanos, la principal vía de eliminación de topiramato sin cambios y sus metabolitos es el riñón (por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato fue excretada sin cambios en la orina en un periodo de cuatro días. Después de una dosis de 50 y 100 mg de topiramato dos veces al día, la depuración renal media fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min respectivamente. Existe evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato, lo cual se ha observado en estudios de ratas en donde el topiramato fue co-administrado con probenecid, y se encontró un aumento significativo en la depuración renal de topiramato. En general, la depuración plasmática es aproximadamente de 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral. El topiramato presenta baja variabilidad intersujeto en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, su farmacocinética es predecible. La farmacocinética de topiramato es lineal con la depuración plasmática permaneciendo constante y el área bajo la curva de la concentración plasmática aumentando de manera proporcional a la dosis en un rango de 100 a 400 mg de dosis individuales en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas de estado estable. La Cmáx media, después de la administración de dosis orales múltiples de 100 mg dos veces al día, en sujetos sanos fue de 6.76 m/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50 a 100 mg de topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas. La administración de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, de manera concomitante con fenitoína o carbamazepina muestra incrementos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis. La depuración plasmática y renal de topiramato disminuye en pacientes con daño moderado y severo en la función renal (ClCR< 70 ml/min) y la depuración plasmática disminuye en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas de topiramato en estado estable más altas para una dosis dada en pacientes con deterioro renal en comparación con aquéllos con una función renal normal. Además, los pacientes con deterioro renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estable con cada dosis. En pacientes con deterioro renal moderado y severo, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento. El topiramato es removido efectivamente del plasma por hemodiálisis. Un periodo prolongado de hemodiálisis puede causar que la concentración de topiramato disminuya por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anticonvulsivo. A fin de evitar rápidas disminuciones en la concentración plasmática de topiramato, se puede requerir una dosis complementaria de topiramato. El ajuste real debe tenerse en cuenta: 1) La duración del periodo de diálisis, 2) índice de eliminación del sistema de diálisis que se está utilizando, y 3) el clearancerenal efectivo de topiramato en el paciente a ser dializado. La depuración plasmática de topiramato disminuye en una media del 26% en pacientes con deterioro hepático moderado a severo. Por lo tanto, se debe administrar con precaución topiramato en pacientes con deterioro hepático. La depuración plasmática de topiramato no cambia en sujetos de edad madura, en ausencia de padecimiento renal. Farmacocinética pediátrica hasta los 12 años de edad:La farmacocinética de topiramato en niños, al igual que en los adultos que reciben terapia coadyuvante es lineal. La depuración es independiente de la dosis y de las concentraciones plasmáticas en estado estable aumentando en proporción a la dosis. Los niños, sin embargo, tienen una depuración más alta y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis mg/kg puede ser menor en niños en comparación con adultos. Al igual que en adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estable de topiramato. Farmacodinamia:El topiramato es un monosacárido sustituido por el sulfamato relacionado con la glucosa. Se desconoce el mecanismo exacto a través del cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsivo y antimigrañoso. Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas se han identificado tres propiedades que potencialmente pudieran contribuir a la eficacia del topiramato para el tratamiento de la epilepsia. Se observó que el topiramato bloqueó los potenciales de acción cuando éstos son generados de forma repetitiva a través de una despolarización sostenida, lo cual sugiere un bloqueo de los canales de sodio estado dependientes. El topiramato incrementa la frecuencia a la cual el ácido g-aminobutirico (GABA) activa a los receptores GABAA, y mejora la habilidad del GABA para inducir el flujo de iones de cloro a la neurona, sugiriendo que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor. Debido a que el perfil antiepiléptico del topiramato difiere de las benzodiacepinas, éste pudiera estar modulando un subtipo de receptor GABAAno sensible a benzodiacepinas. El topiramato antagonizó la habilidad del kainato para activar al receptor kainato/AMPA (ácido a-amino-3-hidroxy-5-metilisoxazol-4 propionico), que es un subtipo de los receptores de glutamato, pero no se observó un efecto aparente sobre la actividad del NMDA (N-metil-D-aspartato) en el receptor de NMDA. Además, el topiramato inhibe a algunas de las isoenzimas de la anhidrasa carbónica, aunque no se considera que este pudiera ser un mecanismo importante para el efecto antiepiléptico del topiramato. En estudios de modelos animales, el topiramato tiene una actividad anticonvulsiva en las pruebas de crisis convulsiva por "electroshock" en ratones (MES, por sus siglas en inglés "mouse maximal electroshock seizure") y es efectivo en los modelos de epilepsia en ratones, lo cual incluye a las crisis tónicas y de ausencia presentes en los ratones con crisis epilépticas espontáneas (SER, por sus siglas en inglés "spontaneous epileptic rat") y en las crisis tónico clónicas inducidas en ratas a través de "kindling" en la amígdala o por isquemia global. En los estudios en ratones en los cuales se administró topiramato y carbamacepina o fenobarbital de manera concomitante, se observó una actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que con la combinación con fenitoína se obtuvo una acitividad anticonvulsiva aditiva. En los estudios controlados de terapia adjunta no se ha demostrado una correlación entre la concentración plasmática de topiramato y su eficacia clínica. No hay evidencia de tolerancia en los seres humanos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Suspensión de TOPAMAX®:En pacientes con o sin historia de convulsiones o epilepsia, los fármacos antiepilépticos, incluyendo TOPAMAX®, deben retirarse gradualmente para minimizar el potencial de convulsiones o la posibilidad de que se incremente la frecuencia de éstas. En estudios clínicos, las dosis diarias de TOPAMAX® se redujeron en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que recibieron dosis arriba de 100 mg/día en profilaxis de migraña. En estudios clínicos en niños, TOPAMAX®se retiró gradualmente en un intervalo de 2-8 semanas. En situaciones en las que se requiere un rápido retiro de TOPAMAX®por indicación médica, se recomienda un monitoreo apropiado. Detrioro renal:La principal vía de eliminación de topiramato sin cambios y sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con deterioro renal moderado o severo pueden requerir de 10 a 15 días para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, comparado con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal. Al igual que todos los pacientes, el programa de titulación se debe guiar por los resultados clínicos (p. ej., control de crisis, evitando efectos adversos) con el conocimiento de que los pacientes con deterioro renal conocido pueden requerir un mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis. Hidratación:Es muy importante la hidratación adecuada mientras se toma topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis. La hidratación adecuada antes y durante las actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas altas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor. Alteraciones del estado de ánimo/depresión:Se ha observado un aumento en la incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato. Intento suicida/ideación suicida:Los medicamentos antiepilépticos, incluyendo TOPAMAX®, incrementan el riesgo de ideación o conductas suicidas en los pacientes que toman éstos por cualquier indicación. Un meta-análisis que incluyó estudios de medicamentos antiepilépticos, placebo controlados, mostró un incremento en el riesgo de ideación y conducta suicida (0.43% para los medicamentos antiepilépticos en comparación al 0.24% para placebo). El mecanismo por el cual se genera este riesgo se desconoce. En las fases doble ciego de estudios clínicos, los eventos relacionados con suicidio (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0.5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de 8,652 pacientes) comparado con el 0.2% de los pacientes tratados con placebo (8 de 4,045 pacientes). Se reportó un caso de suicidio en un paciente que recibía topiramato dentro de un estudio sobre trastorno bipolar. Por esta razón los pacientes deben ser monitorizados para identificar signos de ideación o conducta suicida y considerar el tratamiento apropiado. Debe recomendarse a los pacientes y cuidadores sobre la necesidad de evaluación médica en caso de observar signos de comportamiento o ideación suicida. Nefrolitiasis:Algunos pacientes, especialmente aquéllos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden estar en riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados tales como cólicos renales, dolor renal o dolor en el costado. Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen formación de cálculos previos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, en los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con nefrolitiasis se puede incrementar el riesgo. Función hepática disminuida:En pacientes con deterioro hepático, el topiramato se debe administrar con precaución ya que la depuración de topiramato puede disminuir. Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado:Se ha reportado un síndrome que consiste en miopía aguda con glaucoma secundario de ángulo cerrado en pacientes que recibieron TOPAMAX®. Los síntomas incluyen reducción de la agudeza visual y/o dolor ocular de inicio agudo. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, cámara anterior superficial, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento en la presión intraocular. Puede o no haber midriasis. Este síndrome puede estar asociado con efusión supraciliar resultando en desplazamiento anterior de la lente e iris con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas ocurren típicamente dentro de 1 mes del inicio de la terapia con TOPAMAX®. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro en personas menores de 40 años de edad, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con topiramato se ha reportado en pacientes pediátricos y en adultos. El tratamiento incluye descontinuación de TOPAMAX®tan rápido como sea posible a juicio del médico tratante, y medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular. (La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no es tratada, puede producir secuelas serias incluyendo pérdida permanente de la visión). Acidosis metabólica:La acidosis metabólica, hiperclorémica, de brecha no aniónica (esto es bicarbonato sérico disminuido por debajo del rango de referencia normal en la ausencia de alcalosis respiratoria) está asociada al tratamiento con topiramato. Esta disminución en el bicarbonato sérico es debido al efecto inhibitorio de topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución en el bicarbonato ocurre de manera temprana en el tratamiento aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones son normalmente leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día o mayor en adultos y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). Raramente, los pacientes han experimentado disminuciones a valores por debajo de 10 mmol/L. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal, alteraciones respiratorios severos, estatus epilepticus, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, o ciertos fármacos) pueden ser aditivos a los efectos del topiramato sobre la disminución del bicarbonato. La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las secuelas relacionadas con los huesos no han sido sistemáticamente investigadas en poblaciones pediátricas o de adultos. Dependiendo de las condiciones subyacentes, con la terapia con topiramato se recomienda la evaluación apropiada incluyendo los niveles séricos de bicarbonato. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se deberán tener consideraciones para reducir la dosis o discontinuar el topiramato (utilizando disminución de la dosis). Suplementación nutricional:Se puede considerar una dieta suplementaria o aumento en la ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras toma este medicamento. Efectos sobre la habilidad para usar o manejar maquinaria:Al igual que otros medicamentos antipelépticos TOPAMAX®actúa sobre el SNC y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. Estos eventos adversos con intensidad leve o moderada pueden ser potencialmente peligrosos si el paciente maneja un vehículo u opera maquinaria particularmente hasta que el paciente se habitúe o acostumbre a los efectos del medicamento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios controlados que hayan utilizado TOPAMAX®en mujeres embarazadas. TOPAMAX®puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in uterotienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales como labio y paladar hendido; además de hipospadias y anormalidades que involucran varios sistemas corporales), adicionalmente podría haber un riesgo incrementado de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en la terapia combinada. La paciente deberá ser comunicada del riesgo potencial del feto. En comparación al grupo de referencia que no tomo medicamentos antiepilépticos, los datos de registro para TOPAMAX®como monoterapia muestran una mayor prevalencia de bajo peso al nacer ( < 2,500 g). No se ha establecido una relación causal. Además, los datos de estos registros y otros estudios clínicos indican que, comparado con la monoterapia, existe un incremento en el riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en terapia de combinación. TOPAMAX®deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio sobrepasa el riego potencial para el feto. Al tratar a mujeres que potencialmente puedan embarazarse, el médico debe de evaluar los beneficios de la terapia en contra de los riesgos y considerar opciones de terapéuticas alternativas. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con este medicamento, se debe de advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En estudios preclínicos, topiramato ha mostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria. Topiramato se excretó en la leche de ratas lactando. La excreción de topiramato en la leche humana no ha sido evaluada en estudios controlados. Las observaciones limitadas en pacientes sugieren una amplia excreción de topiramato en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre. En la experiencia post-comercialización se han reportado casos de hipospadias en infantes varones expuestos in-uteroa topiramato, con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con topiramato. No se use en el embarazo y la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Datos de estudios clínicos:La seguridad de TOPAMAX®fue evaluada a partir de la base de datos de estudios clínicos que incluye a 4,111 pacientes (3,182 tratados con TOPAMAX®y 929 con placebo) quienes participaron en 20 estudios doble ciego y 2,847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos, respectivamente, para el tratamiento de crisis tónico clínicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia de diagnóstico reciente o migraña. La información que se presenta a continuación proviene de datos combinados de estos estudios. La mayoría de los eventos adversos fueron de una intensidad de leve a moderada. Estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes adultos: En la tabla 1 se muestran los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX®en estudios de terapia adjunta para epilepsia en estudios doble ciego, placebo controlados. Los eventos adversos con una incidencia >5% en el rango de dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) en estos estudios, por orden descendente de frecuencia fueron somnolencia, mareo, fatiga, irritabilidad, incremento de peso, bradifrenia, parestesis, diplopía, alteraciones de la coordinación, náuseas, nistagmo, letargo, anorexia, disartria, visión borrosa, disminución del apetito, alteraciones de la memoria y diarrea.

Estudios de terapia adjunta en epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes pediátricos: Los eventos adversos reportados en >2% en los pacientes pediátricos (2 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAX®se muestran en la tabla 2. Los eventos adversos con una incidencia >5% con el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día) con orden de frecuencia descendente son disminución del apetito, fatiga, somnolencia, letargo, irritabilidad, alteraciones de la atención, pérdida de peso, agresión, rash, alteraciones de la conducta, anorexia, alteraciones del equilibrio y constipación.

Estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego placebo controlado en adultos:Los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX®en estudios de monoterapia para epilepsia doble ciego, placebo controlados se muestran en la tabla 3. Los eventos adversos con una incidencia >5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia fueron parestesias, disminución de peso, fatiga, anorexia, depresión, alteraciones de la memoria, ansiedad, diarrea, astenia, disgeusai e hipoestesia.

Estudios de monoterapia en epilepsia doble ciego placebo controlados: Pacientes pediátricos:Los eventos adversos reportados en ≥ 2% de los pacientes pediátricos (10 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAX®se muestran en la tabla 4. Los eventos adversos con una incidencia >5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia son disminución de peso, parestesias, diarrea, alteraciones de la atención, pirexia, y alopecia.

Estudios para profilaxis de migraña doble ciego placebo controlados-pacientes adultos: Los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX®en estudios de profilaxis de migraña doble ciego placebo controlados se presentan en la tabla 5. Los eventos adversos con una incidencia >5% a la dosis recomendada (100 mg/día) por orden de frecuencia descendente son parestesias, fatiga, náuseas, diarrea, disminución de peso, disgeusia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesias, alteraciones de la atención, ansiedad, somnolencia, alteraciones del lenguaje expresado.

La mayoría de los eventos adversos más comunes en estudios clínicos fueron de severidad leve a moderada y relacionada con la dosis. Esos eventos adversos relacionados con la dosis empezaron típicamente en la fase de la titulación y a menudo persistieron en la fase de mantenimiento, pero pocas veces, aparecieron en la fase de mantenimiento. Una velocidad rápida de titulación y dosis iniciales más altas se asociaron con incidencias más altas de eventos adversos que resultaron en la discontinuación. Ya que TOPAMAX®ha sido más frecuentemente coadministrado con otros agentes antiepilépticos, no es posible determinar qué agentes, si los hay, están asociados con eventos adversos. En estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, algunos de los cuales incluyeron un periodo rápido de titulación, los eventos adversos ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 5%, y con una mayor incidencia en los pacientes adultos tratados con topiramato que en el grupo placebo e incluyeron: somnolencia, vértigo, nerviosismo, ansiedad, ataxia, fatiga, desórdenes del habla, lentitud psicomotora, visión anormal, dificultad con la memoria NOS*, confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmo, náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca, alteraciones del gusto, hipoestesia, insomnio, disminución de peso, problemas de lenguaje, dificultad con concentración/atención, depresión, dolor abdominal, astenia y alteraciones en el estado de ánimo. En niños también se presentó la marcha anormal y reacciones agresivas, alteraciones de personalidad e hiperquinesia. Los eventos adversos menos frecuentes, pero considerados potencialmente médicamente relevantes incluyeron: alteraciones del gusto, agitación, problemas cognoscitivos NOS*, labilidad emocional, problemas de coordinación, marcha anormal, apatía, psicosis/síntomas psicóticos, comportamiento/reacciones agresivas, leucopenia y nefrolitiasis. También se han reportado casos aislados de eventos tromboembólicos; sin embargo, no se estableció relación causal con el medicamento. En niños también se detectaron:Lentitud psicomotora, confusión, alucinaciones y depresión. El tratamiento en niños de dos años de edad o menos debe iniciarse a dosis de 1 mg/kg por las noches durante la primer semana. La dosis debe incrementarse a intervalos de una o dos semanas a razón de 0.5-1 mg/kg/día, dividido en dos dosis al día. Si el niño no tolera este régimen de titulación, pueden hacerse menores incrementos o intervalos mayores entre cada incremento de la dosis. La dosis y dosis de titulación deben ser dirigidas por la respuesta clínica. El rango recomendado de la dosis de titulación inicial para la monoterapia con topiramato en niños de dos años o más es de 100 a 400 mg/día o 3-6 mg/kg/día. Niños con diagnóstico reciente de crisis parciales han recibido dosis mayores a 500 mg/día. Experiencia post-comercialización y de otro tipo:Las reacciones adversas del fármaco de reportes espontáneos a partir de la comercialización mundial con TOPAMAX®se incluyen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas del fármaco se clasificaron por frecuencia de la siguiente manera: Muy común: ≥ 1/10. Común: ≥ 1/100 y < 1/10. Poco común: ≥ 1/1,000 y < 1/100. Raro: ≥ 1/10,000 y < 1/1,000. Muy raro: ≥ 1/10,000.

Se han recibido reportes aislados sobre hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes que tomaron múltiples medicamentos, incluyendo TOPAMAX®. También se han recibido reportes aislados de ámpulas en la piel y reacciones de las mucosas (incluyendo eritema multiforme, pénfigos, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica); la mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que tomaron otros medicamentos también asociados con estas lesiones de piel y mucosas. Se ha reportado raramente oligohidrosis con el uso de topiramato, siendo la mayoría de estos reportes en niños.

Interacciones medicamentosas y de otro género: (Para propósitos de esta sección, una dosis sin efecto se define como un cambio 15%). Efectos de TOPAMAX®sobre otros fármacos antiepilépticos:La adición de TOPAMAX®a otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas de estado estable, excepto en el paciente ocasional, donde la adición de TOPAMAX®a la fenitoína puede conducir a un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es posiblemente debido a la inhibición de la isoenzima (CYP2C19). En consecuencia, en cualquier paciente bajo tratamiento con fenitoína que muestre signos o síntomas de toxicidad, deben monitorearse los niveles de fenitoína. Un estudio de interacción farmacocinética de pacientes con epilepsia indicó que la adición de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática de estado estable de lamotrigina a dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambios en la concentración plasmática en estado estable de topiramato durante o después de la suspensión del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día). Efectos de otros fármacos antiepilépticos sobre TOPAMAX®:La fenitoína y la carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de TOPAMAX®. La adición o el retiro de fenitoína o carbamazepina durante la terapia con TOPAMAX®, puede requerir un ajuste en la dosis de este último. Esto debe realizarse mediante seguimiento del efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones de TOPAMAX®en plasma y, por lo tanto, no justifica un ajuste en la dosificación de TOPAMAX®. Los resultados de estas interacciones se resume a continuación:

Otras interacciones medicamentosas: Digoxina:En un estudio con dosis única, el área bajo la curva de concentración plasmática de digoxina sérica (ABC) disminuyó en un 12% debido a la administración concomitante con TOPAMAX®. La relevancia clínica de esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se agrega o suspende TOPAMAX®en pacientes bajo terapia con digoxina se debe de prestar especial atención al monitoreo de rutina de digoxina en suero. Depresores del SNC:La administración simultánea de TOPAMAX®y alcohol u otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda no emplear TOPAMAX®paralelamente con alcohol y otras drogas depresoras del SNC. Anticonceptivos orales:En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos con administración concomitante de anticonceptivos orales de combinación conteniendo 1 mg de noretindrona (NET) más 35 mg de etinilestradiol (EE), TOPAMAX®administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (ABC) a cualquier componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo de manera estadísticamente significativa a dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adjunta en pacientes que tomaron ácido valproico. En ambos estudios TOPAMAX®(50 mg/día a 800 mg/día) no afectó significativamente la exposición a NET. Aunque hubo una disminución dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis entre 200-800 mg/día, no hubo un cambio significativo dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis de 50-200 mg/día. El significado clínico de los cambios observados se desconoce. Se debe considerar la posibilidad de una disminución de eficacia anticonceptiva y un aumento en el sangrado en pacientes que toman anticonceptivos orales de combinación con TOPAMAX®. Se deberá solicitar a las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos, que reporten cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida aun en la ausencia de sangrado. Litio:En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% para ABC) en la exposición sistémica para el litio durante la administración concomitante con topiramato 200 mg/día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética de litio no se vio afectada durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/día; sin embargo, hubo un aumento observado en exposición sistémica (26% para ABC) después de dosis de topiramato de hasta 600 mg/día. Los niveles de litio deberán ser monitoreados cuando se co-administran con topiramato. Risperidona:Los estudios de interacción fármaco-fármaco de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar dieron resultados similares. Cuando se administró risperidona de manera concomitante con topiramato a dosis de escalamiento de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción en la exposición sistémica (16% y 33% para ABC de estado estable en las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente) de risperidona (administrada como dosis de 1 a 6 mg/día). Se observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética de la molécula activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y no hubo alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No se encontraron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de la molécula activa de risperidona o de topiramato, por lo tanto, no es probable que esta interacción tenga un significado clínico. Hidroclorotiazida (HCTZ):Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética de estado-estable de HCTZ (25 mg c/24 h) y topiramato (96 mg c/12 h) cuando se administraron solos y de manera concomitantemente. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx de topiramato aumentó en un 27% y el ABC aumentó en 29% cuando se añadió HCTZ a topiramato. El significado clínico de este cambio se desconoce. La adición de HCTZ a la terapia con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética de HCTZ en estado estable no se vio influida significativamente por la administración concomitante de topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminuciones en el potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, que fueron mayores cuando HCTZ y topiramato fueron administrados en combinación. Metformina:Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estable de metformina y topiramato en plasma cuando se administró metformina sola y cuando se administraron simultáneamente metformina y topiramato. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx y ABC0-12hmedia aumentaron en 18 y 25% respectivamente, mientras que la CL/F media disminuyó en 20% cuando la metformina fue co-administrada con topiramato. El topiramato no afectó la Tmáx de metformina. El significado clínico del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina se desconoce. La depuración plasmática de topiramato parece estar reducida cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud en el cambio de la depuración. El significado clínico del efecto de metformina sobre la farmacocinética de topiramato se desconoce. Cuando TOPAMAX®se añade o suspende en pacientes en terapia con metformina, se debe prestar especial atención al monitoreo de rutina para el control adecuado de la diabetes. Pioglitazona:Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estable de topiramato y pioglitazona cuando se administraron solos y de forma concomitantemente. Se observó una disminución del 15% en el ABCt, SS de pioglitazona sin alteración en Cmáx, SS. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Además, se advirtió una disminución del 13% y del 16% en Cmáx, SS y ABCt, SS respectivamente, del metabolito hidroxi activo así como una disminución del 60% en Cmáx, SS y ABCt, SS del metabolito ceto-activo. El significado clínico de estos hallazgos se desconoce. Cuando TOPAMAX®se agrega a la terapia con pioglitazona o la pioglitazona se añade a la terapia con TOPAMAX®, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado de la diabetes. Gliburida:Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética de estado estable de gliburida (5 mg/día) solo y concomitantemente con topiramato (150 mg/día). Hubo una reducción del 25% en ABC24 de gliburida durante la administración con topiramato. La exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), también se redujeron en 13% y 15% respectivamente. La farmacocinética de estado estable de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Cuando se añade topiramato a la terapia con gliburida o cuando la gliburida se añade a la terapia con topiramato, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado de la diabetes. Otras formas de interacción: Agentes que predisponen a la nefrolitiasis:Cuando TOPAMAX®, se administra concomitantemente con otros agentes que predisponen a la nefrolitiasis, se puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Cuando se utiliza TOPAMAX®se debe de evitar este tipo de agentes, ya que pueden crear un ambiente fisiológico que incrementa el riesgo de la formación de cálculos renales. Ácido valproico:La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en aquellos pacientes que previamente han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyeron con la descontinuación de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no es debido a una interacción farmacocinética. No se ha establecido una asociación de hiperamonemia con la monoterapia de topiramato o tratamiento concomitante con otros antiepilépticos. Se han reportado casos de hipotermia, definida como una disminución no intencional en la temperatura corporal < 35°C, con el uso concomitante entre topiramato y ácido valproico (AVP) en conjunto con hiperamonemia o en la ausencia de la misma. Este evento adverso en aquellos pacientes que toman tanto topiramato como AVP puede ocurrir después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de incrementar la dosis diaria de topiramato. Estudios farmacocinéticos de interacción con otros fármacos:Se han realizado estudios clínicos para evaluar el potencial de interacción farmacocinética entre topiramato y otros fármacos. A continuación se resumen los cambios en Cmáx o ABC como resultado de las interacciones. La segunda columna (concentración de fármaco concomitante) describe qué pasa a la concentración del fármaco concomitante listado en la primera columna cuando se añade topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la coadministración de un fármaco listado en la primera columna modifica la concentración de topiramato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Los datos de estudios clínicos indican que topiramato se ha asociado con una reducción de los niveles de bicarbonato en suero de 4 mmol/L en promedio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La exposición aguda y a largo plazo de ratones, ratas, perros y conejos a topiramato fue bien tolerada. Se observó hiperplasia de las células epiteliales gástricas sólo en roedores y en ratas fue reversible después de 9 semanas sin tratamiento. Se observaron tumores de músculo liso de vejiga sólo en ratones (dosis orales de hasta 300 mg/kg durante 21 meses). Estos hallazgos no fueron considerados clínicamente relevantes debido a que no existe una contraparte humana. Y en el estudio de carcinogenicidad en ratas (dosis orales hasta 120 mg/kg/día durante 24 meses) no se encontraron estos resultados. Otros efectos toxicológicos y patológicos de topiramato observados en estos estudios pueden estar relacionados con distintos factores como la débil inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos o a la débil inhibición de la anhidrasa carbónica. No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras a dosis tóxicas bajas de 8 mg/kg/día ni con dosis de hasta 100 mg/kg/día. En estudios preclínicos, el topiramato mostró tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). A dosis de 500 mg/kg/día, además, de toxicidad materna se observó reducción en el peso fetal y en la osificación ósea. En general el número de malformaciones fetales en ratones se incrementaron para todos los grupos tratados con el fármaco (20, 100 y 500 mg/kg/día), pero no se observaron diferencias significativas o relaciones dosis-respuesta para malformaciones generales o específicas, sugiriendo que pueden estar involucrados otros factores tales como la toxicidad materna. En ratas, la toxicidad materna relacionada con la dosis y la toxicidad embrio/fetal (reducción en el peso fetal y/o en la osificación ósea) fueron observadas con dosis de 20 mg/kg/día; y por otra parte, se encontraron efectos teratogénicos (defectos de extremidades y dígitos) con dosis iguales o superiores a 400 mg/kg/día. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis se advirtió por debajo de los 10 mg/kg/día. La toxicidad embrio/fetal (letalidad aumentada) se observó con dosis por debajo de los 35 mg/kg/día, y a dosis de 120 mg/kg/día se encontraron efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vértebras). Los efectos teratogénicos encontrados en ratas y conejos fueron similares a aquéllos observados con los inhibidores de anhidrasa carbónica, los cuales no se han asociado con malformaciones en humanos. También se encontró bajo peso al nacer y durante la lactancia en las crías de ratas hembras tratadas con topiramato a dosis de 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria. En una batería de ensayos in vitro ein vivo, el topiramato no mostró potencial genotóxico.

Dosis y vía de administración: Se recomienda que la terapia se inicie con una dosis baja y posteriormente se titule para lograr a una dosis efectiva. TOPAMAX®se encuentra disponible en tabletas. Se recomienda no partir las tabletas. No es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar la terapia con TOPAMAX®. En raras ocasiones, la adición de TOPAMAX®a fenitoína puede requerir de un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar el óptimo resultado clínico. Puede requerirse ajustar la dosis de TOPAMAX®durante la adición o suspensión de fenitoína y carbamazepina en la terapia adjunta con TOPAMAX®. TOPAMAX®puede tomarse sin alimentos. Terapia adjunta para epilepsia: Adultos:Se debe iniciar la terapia con 25-50 mg por la noche durante una semana. Se ha reportado el uso de dosis iniciales más bajas, pero no han sido estudiadas sistemáticamente. Subsecuentemente, a intervalos de una o dos semanas, la dosis debe ser incrementada en 25-50 [a 100] mg/día y tomarse en 2 dosis divididas. La titulación de la dosis se debe guiar por la evaluación clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con una sola dosis al día. En estudios clínicos de terapia adjunta, 200 mg fueron efectivos siendo la dosis más baja estudiada. Por lo tanto, se considera la dosis mínima efectiva. La dosis usual diaria es 200-400 mg en dos dosis divididas. Pacientes individuales han recibido dosis tan altas como 1,600 mg/día. Ya que TOPAMAX®se retira del plasma por hemodiálisis, se deberá administrar una dosis suplementaria de TOPAMAX®igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria los días de hemodiálisis. La dosis suplementaria se deberá administrar en dosis divididas al inicio y al finalizar la hemodiálisis. La dosis suplementaria se puede diferir basándose en las características del equipo de diálisis utilizado. Estas recomendaciones de dosificación aplican a todos los adultos incluyendo ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente. Niños mayores de 2 años:La dosis total recomendada de TOPAMAX®(topiramato) como terapia adjunta es aproximadamente de 5 a 9 mg/kg/día en 2 dosis divididas. La titulación deberá empezar con 25 mg (o menos, basados en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) cada noche durante la primera semana. Después la dosis será incrementada en intervalos de 1 a 2 semanas con aumentos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en 2 dosis divididas), para alcanzar la respuesta clínica óptima. El incremento de la dosificación debe guiarse por los efectos clínicos. Se han estudiado dosis hasta 30 mg/kg/día, las cuales fueron generalmente bien toleradas. Monoterapia en epilepsia: General:Cuando se retiran otros medicamentos antiepilépticos (MAE) concomitantes para alcanzar la monoterapia con topiramato, se deben considerar los efectos que esto puede tener para el control de la crisis. A menos que por cuestiones de seguridad se requiera retirar el MAE concomitante de manera abrupta se recomienda suspender gradualmente en una proporción aproximada de una tercera parte de la dosis del MAE concomitante cada 2 semanas. Cuando se retiran fármacos que inducen enzimas hepáticas, los niveles de topiramato se incrementan. Se puede requerir disminuir la dosis de TOPAMAX®si clínicamente está indicado. Adultos:La titulación se deberá iniciar con una dosis de 25 mg cada noche por una semana, después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1-2 semanas con aumentos de 25 o 50 mg/día en 2 dosis divididas. Si el paciente no tolera el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. El incremento de la dosis y de la titulación se debe realizar con base en la respuesta clínica. La dosis inicial ideal recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con topiramato a dosis de 1,000 mg/día. Estas dosis recomendadas aplican a todos los adultos incluyendo pacientes de edad avanzada, sin antecedentes de enfermedad renal. Niños:El tratamiento para niños de 2 años en adelante, se debe iniciar con 0.5 a 1 mg/kg por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1 o 2 semanas con aumentos de 0.5 a 1 mg/kg/día, administrados en 2 dosis divididas. Si el niño no tolera el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. El régimen de titulación debe estar basado en la respuesta clínica. El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con topiramato en niños de 2 años o más es 3 a 6 mg/kg/día. Los niños con diagnosticó reciente de crisis de inicio parcial han recibido dosis hasta 500 mg/día. Migraña: La dosis total diaria recomendada de topiramato para la profilaxis de cefalea migrañosa es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas. La titulación se deberá iniciar con 25 mg/kg por las noches durante una semana. Después la dosis se puede incrementar en aumentos de 25 mg/día administrados en intervalos de 1 semana. Si el paciente no tolera el régimen de titulación, se pueden utilizar intervalos más largos entre los ajustes de dosis, administrados en 2 dosis divididas. Algunos pacientes pueden presentar una mejoría con una dosis total diaria de 50 mg/día. Algunos pacientes han recibido una dosis total diaria de hasta 200 mg/día. La titulación de la dosis se deberá realizar de acuerdo con el resultado clínico. Vía de administración: Oral. Poblaciones especiales: Deterioro renal: Los pacientes con deterioro renal moderado y severo pueden requerir una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y de mantenimiento. Hemodiálisis:Debido a que TOPAMAX®se remueve del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de TOPAMAX®equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria durante los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis divididas en el comienzo y terminación del procedimiento de hemodiálisis. La dosis complementaria puede diferir en base a las características del equipo de diálisis que se está utilizando. Deterioro hepático:Se debe administrar con precaución topiramato en pacientes con deterioro hepático.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Signos y síntomas:No se han reportado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, vértigo, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, deterioro mental, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron severas en la mayoría de los casos, pero se han reportado muertes después de sobredosis con fármacos múltiples que involucraron a topiramato. La sobredosis con topiramato puede llevar a acidosis metabólica severa (ver Advertencias). La mayor sobredosis de topiramato reportado fue calculada entre 96 y 110 g, resultando en coma de 20-24 horas de duración, seguido por una recuperación total después de 3 a 4 días. Tratamiento:En caso de sobredosis aguda con topiramato, si la ingestión es reciente, se debe realizar inmediatamente un vaciado gástrico por lavado o por inducción de emesis. El carbón activado ha mostrado adsorber el topiramato in vitro. El tratamiento deberá ser de soporte. La hemodiálisis ha mostrado ser un medio efectivo para eliminar el topiramato del cuerpo. El paciente deberá estar bien hidratado.

Presentación(es): Cajas de cartón con frasco de polietileno de alta densidad con 20, 60 o 100 tabletas con 25, 50, 100 o 200 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la humedad. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a niños menores de 2 años. No se use en el embarazo y la lactancia. Contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del frasco. Literatura exclusiva para el médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Número de registro del medicamento: 437M97, SSA IV.

Clave de IPPA: 123300415D0181.