TORANEX

Denominación genérica: Topotecan.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. 1 mg/ml. El frasco ámpula contiene: clorhidrato de topotecan equivalente a 2,5 mg y 4 mg de topotecan. Vehículo cbp 2,5 ml y 4 ml. El nombre químico del topotecan es: monoclorhidrato de (S)-10- [(dimetilamino) metil]-4 etil-4,9- dihidroxi-1 H -pirano [3', 4': 6,7] indolizino [1,2- b] quinolin-3, 14- (4 H, 12H)-diona. Su fórmula molécular es C23H23N3O5• HCl. Topotecan es un agente antineoplásico semisintético derivado de la camptotecina y es un inhibidor de la Topoisomerasa I. El mecanismo de la actividad antineoplásica es secundario a su inhibición específica de Topoisomerasa I, una enzima que se manifiesta en la tensión torsional de la replicación del DNA.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento del cáncer metastático de ovario, después de falla de quimioterapia de primera o segunda línea.

Farmacocinética y farmacodinamia: Topotecan sufre hidrólisis reversible dependiente del pH de su parte lactona, que es farmacológicamente activa a formas hidroxiacídicas. En estudio de farmacología clínica, ambos, lactona y forma hidroxiacídica del topotecan, fueron medidos en esquemas de infusión de 30 minutos a 21 días. Usualmente, el decaimiento de concentraciones de plasma del topotecan sigue un modelo de dos compartimientos. La rápida hidrólisis de la lactona de topotecan resulta en niveles plasmáticos de carboxilato que exceden los niveles de lactona desde muy temprano hasta los 45 minutos después de empezar la infusión de 30 minutos. El pico de la concentración de plasma y el área bajo la concentración de plasma contra tiempo (AUC) muestra una relación linear con incremento de la dosis. No se ha observado evidencia de acumulación del fármaco con infusiones diarias por cinco días consecutivos. La lactona de topotecan es ampliamente distribuida en el espacio periférico, con un volumen medio de distribución (Vd) de 741/m2. La media total del aclaramiento corporal de la forma lactona es de 30 l/h/m2, con un promedio de vida media de eliminación de 3 h. La cuenta de aclaramiento renal para aproximadamente 40% de la dosis administrada con amplia variabilidad interindividual. La disfunción renal podría hacer decrecer el aclaramiento del plasma. El aclaramiento de creatinina es significativo, pero pobre correlacionado con el aclaramiento de topotecan. El deterioro hepático no parece tener influencia en la disposición de topotecan. Estudios clínicos:TORANEX fue administrado deliberadamente a razón de 1,5 mg/m2durante alrededor de 30 minutos diariamente, por cinco días consecutivos, a 30 pacientes con carcinoma epitelial de ovario refractario al platino. TORANEX mostró 14% de respuestas parciales con una duración media de 8,9 meses a 10,8 meses. Un estado estable de enfermedad fue observado en 61% de los pacientes, por un promedio de 3,6 meses. El estudio también observó que la dosis limitante de toxicidad fue la mielosupresión y 21 pacientes requirieron reducción en la dosis, 4 pacientes desarrollaron fiebre neutropénica y 7 pacientes requirieron transfusión de plaquetas. En otro estudio se involucró a 21 pacientes de cáncer de ovario refractario a terapias basadas en platino, TORANEX fue administrado hasta que la enfermedad progresó o una toxicidad no aceptable ocurrió. Los estudios archivaron cerca de 16 casos evaluables, una remisión completa (CR) y tres respuestas parciales (PR). Nueve de dieciséis casos mantuvieron la enfermedad estable. En un estudio clínico multicéntrico 111 pacientes con cáncer de ovario avanzado, fueron tratados con TORANEX. Se acumularon 92 casos evaluables, de los que fueron 1 CR, 14 PR mientras que se obtuvo una estabilización clínica en 20,5% de los pacientes. En otro estudio multicéntrico, abierto, la eficacia de TORANEX fue evaluada en pacientes quienes eran refractarios a dos agentes quimioterapéuticos, carboplatino (primera línea) y paclitaxel (segunda línea). De 139 casos registrados en el estudio, en 62 había fallado la primera línea. En un total de 67 caso evaluables, en el estudio se observó un promedio de 13% de pacientes con falla en la primera línea de tratamiento. La duración de la respuesta media en estos pacientes fue notado ser de 24 semanas y el tiempo medio de progresión fue de 14 semanas. Entre los de segunda línea de falla, el estudio reveló un 14,3 % de respuesta.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al topotecan: no es recomendable su uso durante el embarazo y la lactancia; pacientes con depresión severa de la medula ósea.

Precauciones generales: Previo a la administración de TORANEX, los pacientes deberán tener una cuenta de neutrófilos superior a 1.500 células/mm3.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: TORANEX no se recomienda durante el embarazo o la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Reacciones hematológicas:mielosupresión caracterizada primariamente por neutropenia. Neutropenia grado IV podría ocurrir en una mayoría de casos, durante el curso de la primera administración. La neutropenia asociada con la terapia de TORANEX es no acumulativa. Neutropenia febril ocurre en pocos pacientes que podrían necesitar hospitalización. Trombocitopenia también se encuentra en moderado número de pacientes que reciben terapia con TORANEX. La cuenta de nadir es normalmente observada entre los días 10 y 15. En pocos casos una transfusión de plaquetas sería necesaria. Anemia severa con cuenta de hemoglobina inferior a 8 mg/dL podría observarse en pacientes que estén recibiendo terapia con TORANEX. Es importante que la primera vez que TORANEX es administrado sea a pacientes con adecuada reserva de médula ósea incluyendo una cuenta de al menos 1.500 células/mm3de neutrófilos y 100.000/mm3de plaquetas. Las cuentas de células de sangre periférica deberán monitorearse durante la terapia con TORANEX. Toxicidad no hematológica:extravasación inadvertida de TORANEX es generalmente asociado con reacciones locales como eritema. Algunas reacciones no hematológicas de naturaleza adversa, eventos gastrointestinales son comunes con terapia de TORANEX. Náuseas y vómito podrían ocurrir afectando una mejoría. Diarrea moderada, constipación y cólico abdominal son menos frecuentemente encontrados durante la terapia con TORANEX. Alopecia ocurre en la mayoría de los casos. Dolor de cabeza es una manifestación menos común de toxicidad neurológica. Algunos pacientes presentan un moderado grado de parestesia. TORANEX exhibe leve a moderada hepatotoxicidad, caracterizada por una elevación de SGOT y SGT. La elevación de la bilirrubina sérica es un evento no común. Reacciones respiratorias asociadas con TORANEX son generalmente marcados por disnea moderada. Perfil de toxicidad del TORANEX. Toxicidad hematológica:neutropenia, anemia, trombocitopenia, fiebre neutropénica. Toxicidad no hematológica: gastrointestinal, náusea, vómito, diarrea, constipación, dolor abdominal, obstrucción intestinal, estomatitis, neuromuscular, astenia, dolor de cabeza, artralgia, parestesia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se recomienda que si es necesario G-CSF, pudiera iniciarse después de 6 días de iniciada la terapia con TORANEX.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Es importante que la primera vez que TORANEX es administrado sea a pacientes con adecuada reserva de médula ósea incluyendo una cuenta de al menos 1.500 células/mm3de neutrófilos y 100.000/mm3de plaquetas. Las cuentas de células de sangre periférica deberán monitorearse durante la terapia con TORANEX.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: TORANEX es teratogénico en ratas y conejos. TORANEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con TORANEX en mujeres embarazadas. Si el fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras está recibiendo esté fármaco, debe ser advertida del peligro potencial para el feto. Las mujeres con probabilidades de embarazo deben ser advertidas de evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con TORANEX. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones adversas severas en los lactantes, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se recibe terapia con TORANEX.

Dosis y vía de administración: La vía de administración es parenteral, exclusivamente infusión intravenosa. TORANEX está diseñado para uso sólo en infusión intravenosa después de dilución. La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2administrado en treinta minutos en infusión intravenosa por cinco días consecutivos. Este ciclo podrá repetirse después de tres semanas comenzando a partir del primer día por un mínimo de 4 ciclos. En caso de neutropenia severa, la dosis deberá reducirse por 0,25 mg/m2, en subsecuentes ciclos. Alternativamente, administración de G-CSF podría considerarse para regular la severidad de mielosupresión.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis con TORANEX puede ser asociada con un alto grado de mielosupresión y otras reacciones adversas no hematológicas. No se conoce un antídoto para TORANEX.

El paciente deberá mantenerse bajo cuidados especializados con monitoreo de todas las funciones vitales.

Presentación(es): Envase con un frasco ámpula con 2,5 mg/2,5 ml. Envase con un frasco ámpula con 4 mg/4 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. El producto es estable hasta la fecha de expiración indicada en el empaque cuando se almacena de acuerdo con las condiciones arriba indicadas. La solución diluida es estable a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y condiciones normales de luz o 24 h. Sin embargo, debido a que TORANEX no contiene ningún preservativo, la solución diluida deberá ser usada inmediatamente.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Instrucciones de uso:previo a la administración de TORANEX, los pacientes deberán tener una cuenta de neutrófilos superior a 1.500 células/mm3. Manejo:TORANEX es un potente agente quimioterápico anticanceroso. Todos los procedimientos aplicables para su adecuado manejo deberán considerarse. TORANEX deberá ser manejado solamente por personas adiestradas en buenas prácticas de manejo y disposición de agentes anticáncer. Preferentemente, el concentrado inyectable deberá ser diluido bajo una campana de flujo laminar con indumentaria de protección adecuada. En caso de que TORANEX entre en contacto con la piel, lavar el área con agua abundante y jabón. Si TORANEX entra en contacto con las membranas mucosas, enjuagar con volumen copioso de agua. Preparación de la infusión:TORANEX se prepara en viales conteniendo 4 mg de topotecan en una solución lista para su dilución. Un volumen apropiado de TORANEX deberá ser diluido en solución inyectable de dextrosa al 5% o en solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%. La concentración final de topotecan en la solución de infusión deberá ser de un rango entre 25 y 50 microgramos por mililitro. No mezcle cualquier otro medicamento en la solución de infusión.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Fresenius Kabi Oncology Limited , 19, Industrial area, Baddi, Distt. Solan, (H.P.)- 173205, India. Acondicionado y distribuido por: Fresenius Kabi México S.A. de C.V. , Av. Paseo del Norte No. 5300-A, Col. San Juan de Ocotán, C.P. 45010, Zapopan, Jalisco, México.

Número de registro del medicamento: 090M2005 SSA.

Clave de IPPA: 093300415C0013