CANDIZOL

Denominación genérica: Fluconazol.

Forma farmacéutica y formulación: La forma farmacéutica de CANDIZOL®es cápsulas. Cada cápsula contiene: fluconazol 100 mg. Excipiente cbp1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: CANDIZOL®está indicado en micosis tales como: 1. Candidiasis sistémica, que incluye candidemia, candidiasis diseminada y otras formas invasivas causadas por cándida, las cuales pueden ser infecciones del peritoneo, endocardio, aparato pulmonar y urinario. CANDIZOL®puede ser utilizado en pacientes en tratamiento de cáncer que son manejados con terapia inmunosupresora y citotóxica, o con otros factores predisponentes para infecciones por cándida. 2. Candidiasis de mucosas, incluyendo orofaríngea, esofágica, broncopulmonar no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea y candidiasis oral crónica atrófica (asociada con el empleo de placas dentales). Pueden tratarse tanto pacientes normales como pacientes inmunocomprometidos CANDIZOL®también puede utilizarse en la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea de pacientes con SIDA. 3. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de la infección vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis por cándida). 4. Criptococosis, incluyendo meningitis causada por criptococo e infecciones en otros sitios (p. ej., pulmonar o cutánea). CANDIZOL®puede utilizarse en pacientes con SIDA, trasplante o con diferentes causas de inmunosupresión, así como en pacientes inmunocompetentes. El fluconazol puede utilizarse como terapia de mantenimiento para la prevención de las recaídas en las infecciones criptococósicas en pacientes con SIDA. 5. Profilaxis de micosis en pacientes con tumores malignos, en personas que estén predispuestas a tales infecciones como consecuencia del tratamiento citotóxico y/o radioterapéutico. 6. Dermatomicosis: Tinea corporis, tinea pedis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguium, e infecciones por cándida. 7. Micosis profundas endémicas en personas inmunocomprometidas (coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis, blastomicosis).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia:el fluconazol es un bis-triazol cuyo nombre químico es 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3 bis (1H-,2,4-triazol-1-y)-2-propanol. Su peso molecular es de 306.3. Es miembro de una nueva clase de compuestos antimicóticos, los triazoles, dichos fármacos son inhibidores potentes y específicos de la síntesis de esteroles de los hongos. Cuando se administra CANDIZOL®por vía oral e intravenosa, tiene actividad en contra de una variedad de infecciones micóticas. Ha mostrado actividad en contra de micosis oportunistas como aquellas causadas por Cándidasp, incluyendo la candidiasis sistémica. Asimismo se ha probado su actividad en contra de Cryptococcus neoformans, incluyendo infecciones intracraneales; la actividad de fluconazol es igualmente efectiva en contra de Microsporumsp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum; Cabe mencionar que el fluconazol ha demostrado su actividad tanto en pacientes inmunodeprimidos como en inmunocompetentes. El mecanismo de acción del fluconazol consiste en la inhibición de las enzimas dependientes del citocromo P-450 de los hongos. Propiedades farmacocinéticas:cuando se administra por vía oral, el fluconazol es bien absorbido a nivel del tracto digestivo no siendo afectado por la presencia de alimentos. Administrado en ayunas, la hemoconcentración más elevada se logra entre media y una hora y media posterior a la administración. El fuconazol tiene una vida media plasmáticas de eliminación de aproximadamente 30 horas. La concentración plasmática es proporcional a la dosis. Aproximadamente el 90% de los niveles hemáticos que corresponden al estado estable se logran entre 4° y 5° día de administración consecutiva una vez por día durante varios días. Cuando se administra dosis de impregnación el primer día de tratamiento, al doble de la dosis diaria habitual, se logra llegar al 2° día a niveles hemáticos cercanos al 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución del fluconazol es muy parecido al contenido total de agua corporal. La ligadura proteica es baja, oscila del 11 a 12% CANDIZOL®logra buena penetración en todos los fluidos orgánicos estudiados. Los niveles de fluconazol observados en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En líquido cefalorraquídeo de pacientes con meningitis micótica los niveles de fluconazol son aproximadamente del 80% de los correspondientes en plasma. En la piel, particularmente en el estrato córneo dermis-epidermis y en las glándulas sudoríparas el fluconazol logra concentraciones más elevadas que las hemáticas. El fármaco se acumula en el estrato córneo, en el cual experimenta un letargo. Cuando se administran 50 mg cada 24 horas durante un período superior a los 12 días, la concentración plasmática de fluconazol es de 73 mcg/g y 7 días después de terminar el tratamiento la concentración fue de 5,8 mcg/g. Cuando se administró dosificación de 150 mg una vez al día, la concentración del medicamento en el estrato córneo al 7° día de tratamiento fue de 23,4 mcg/g y 7 días después de la 2° dosis aún fue de 7,1 mcg/mg. Después de 4 meses, la concentración de fluconazol a dosis semanal de 150 mg fue de 4 mcg/gr. en las uñas sanas y de 1,8 mcg/gr en las uñas enfermas. Seis meses después de terminado el tratamiento se detectaron aún cantidades mínimas del fluconazol en muestra de uñas. La vía principal de eliminación del fluconazol es la renal, el 80% de la dosis administrada es recuperada en la orina como droga sin alteración. La depuración del fluconazol resulta proporcional a la creatinina. No existe evidencia de metolitos circulantes. Es importante mencionar que la vida media de eliminación plasmática es la base para el tratamiento con dosis única de la candidiasis vaginal.

Contraindicaciones: El fluconazol está contraindicado en aquellos pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Asimismo cuando existan antecedentes alérgicos a medicamentos derivados del grupo de los azoles.

Precauciones generales: Precauciones especiales de uso:el fluconazol se ha asociado con casos muy raros de toxicidad hepática severa incluyendo la muerte, en pacientes con condiciones severas subyacentes. En los casos en los cuales se ha asociado el uso de fluconazol con hepatotoxicidad ha sido reversible al suspender el tratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático durante el tratamiento deberán ser estrechamente vigilados y si se desarrolla patología hepática o la sintomatología clínica avanzada, el fluconazol se suspenderá de inmediato.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo:el uso de fluconazol durante el embarazo en humanos está poco documentado. Se ha observado efectos fetales adversos en animales sólo cuando se utilizaron dosis elevadas y éstas se asociaron a toxicidad materna. Sin embargo, cuando se utilizan dosis terapéuticas, esos hallazgos pierden importancia. Con todo, deberá evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones severas o potencialmente mortales en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo al producto. Uso durante la lactancia:el fluconazol se ha encontrado en la leche materna en concentraciones similares a las plasmáticas, motivo por el cual no se recomienda su uso durante este período.

Reacciones secundarias y adversas: En general CANDIZOL®es bien tolerado. Los efectos secundarios más comunes que se han asociado con el uso de fluconazol se refieren a sintomatología del aparato gastrointestinal; dichos síntomas incluyen náusea, dolor abdominal, diarrea y flatulencia. Después de los efectos gastrointestinales, el efecto secundario de mayor frecuencia fue el rash cutáneo. La cefalea se ha asociado con el uso del fluconazol. Pueden presentarse trastornos cutáneos exfoliativos, colapso, leucopenia, trombocitopenia, alopecia, sin embargo, la asociación causal no es precisa. En muy raras ocasiones se ha informado de anafilaxia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Anticoagulantes:se observó en un estudio clínico que la asociación de fluconazol y warfarina eleva el tiempo de protrombina en voluntarios sanos. Es recomendable la vigilancia estrecha del tiempo de protombina en pacientes que están siendo manejados con anticoagulantes cumarínicos. Sulfonilureas:se ha demostrado que el fluconazol prolonga la vida media de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamina) cuando se administran conjuntamente, por ello el médico deberá tener en mente la posibilidad de períodos de hipoglucemia. Hidroclorotiazida:estudios de interacción farmacocinética han demostrado que la administración simultánea de múltiples dosis de hidrodorotiazida y fluconazol en voluntarios sanos aumentó las hemoconcentraciones de fluconazol aproximadamente en un 40%. Cabe mencionar que este efecto no requiere ajustes en el esquema terapéutico del fluconazol, sin embargo, el médico deberá tener en mente dicho aumento. Fenitoína:la coadministración del fluconazol y este fármaco puede incrementar los niveles de fenitoína al grado de tener significado clínico. Por ello, si fuese estrictamente necesario administrar los dos fármacos, deberán vigilarse los hemoniveles y hacer los ajustes necesarios. Anticonceptivos orales:con la administración de 200 mg diarios de fluconazol, el área bajo la curva del etinilestradiol y levonorgestrel se incrementa en 40 y 20% respectivamente si embargo, es improbable que el empelo de tomas múltiples de fluconazol a esta dosis, llegue a tener efecto alguno sobre la eficacia cuando se combina con anticonceptivos orales. Rifampicina:la administración conjunta de este fármaco y fluconazol reduce el 20% en la vida media del fluconazol, en consecuencia, cuando se administre conjuntamente estos fármacos deberá aumentarse un 20% la dosis del fluconazol. Ciclosporina:estudios clínicos han demostrado que el fluconazol a dosi de 200 mg/día aumentan las concentraciones de ciclosporina. Otros estudios realizados con dosis de 100 mg/24 hs. De fluconazol no han demostrado efecto sobre los niveles de ciclosporina, sin embargo se recomienda que los pacientes que reciben tratamiento con estos dos fármacos conjuntamente le sean monitoreados el nivel de ciclosporina en suero. Teofilina:la administración de 200 mg de fluconazol durante 2 semanas resultó en un descenso del 18% en el índice de depuración plasmática de teofilina, en consecuencia, los pacientes que estén siendo tratados con dosis elevadas de teofilina deberán observarse estrechamente para detectar sintomatología de intoxicación, debiendo valorarse en estos casos la modificación de la terapéutica. Terfenadina:la coadministración de terfenadina y antimicóticos del grupo de los azoles puede provocar disrritmias severas y, aún cuando no se ha demostrado que ello ocurra con la administración del fluconazol se deberá observar estrechamente a los pacientes en tratamiento con esta combinación. Zidovudina:se ha observado que la administración conjunta de zidovudina y fluconazol puede causar aumento en los niveles plasmáticos del antiviral, lo cual puede ser debido a una baja en la conversión del fármaco a su metabolito principal. El fluconazol no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en hombres o las concentraciones de esteroides en mujeres. Los estudios realizados a la fecha de la interacción del fluconazol cuando se administra con alimentos, antiácidos o después de irradiación corporal total en pacientes con trasplantes de médula ósea, han demostrado que no se presentan alteraciones clínicamente significativas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han observado en algunos pacientes con enfermedades graves como cáncer y SIDA, modificaciones en las pruebas funcionales renales, hematológicas y hepáticas, durante el transcurso del tratamiento con fluconazol y fármacos similares. El significado clínico y el nexo con la terapia son inciertos.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:el fluconazol no ha demostrado evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas por vía oral durante un período de 24 meses a dosis de 2,5, 5, 10 mg/kg (aproximadamente 2-7 veces la dosis para el ser humano). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día presentaron mayor incidencia de adenoma hepatocelular. Mutagénesis:el fluconazol, en pruebas de mutagenicidad, son y sin activación metabólica, no desarrolló efecto alguno en 4 cepas de S. typhimurium; tampoco presentó efecto mutágeno en linfoma de ratón sistema L5178Y. Estudios citogenéticas realizados in vivo(células de médula ósea murina) e in vitro(linfocitos humanos con exposición a 1.000 mg/ml de fluconazol) no lograron demostrar mutaciones cromosómicas. Fertilidad:el fluconazol no presentó alteraciones de la fertilidad cuando se administró en ratas macho o hembra cuando se trataron con dosis de 5, 10 o 20 mg/kg/día o con dosis de 5, 25 o 75 mg/kg en administración parenteral se observó que con la dosis de 20 mg/kg hubo retardo leve en el parto. En estudios perinatales realizados en ratos con administración parenteral de fluconazol a dosis de 5, 20 y 40 mg/kg, se presentó distocia y parto prolongado en algunos animales de experimentación a la dosis de 20-40 mg/kg (aproximadamente 5 a 15 veces la dosis recomendada en humanos), pero no hubo ningún efecto con la dosis de 5 mg/kg. En ratas, los efectos sobre el parto están relacionados con las propiedades de disminución de estrógenos provocados por elevadas dosis de fluconazol en especies específicas. Con todo en mujeres tratadas con fluconazol, no se han visto tales cambios hormonales.

Dosis y vía de administración: La vía de administración de CANDIZOL®deberá ajustarse en función de la naturaleza y severidad de la infección micótica. a) Micosis provocada pro criptococo: meningitis:400 mg de fluconazol al día de inicio de tratamiento seguido de 200-400 mg diarios. La duración del tratamiento está en función de la respuesta del paciente, sin embargo tratándose de meningitis causada por criptococo el tiempo mínimo será de 6 semanas, quedando a criterio del clínico el alargamiento de la terapia antimicótico de acuerdo con la evolución clínica. En caso de tratamiento de pacientes con SIDA y con el objetivo de prevenir recaídas, después de completar el esquema inicial, el CANDIZOL®podrá administrarse indefinidamente a dosis de 200 mg/día. b) Micosis provocadas pro Cándida:el tratamiento de la candidiasis bucofaíngea se maneja con 50-100 mg/día, unidosis, durante 7 a 14 días. En pacientes inmunodeprimidos puede ser por períodos más grandes. En la terapia de la candidiasis oral asociada con placas dentales, la dosis usual es de 50 mg/día durante 14 días. Para el tratamiento de otras condidiasis en otros sitios del organismo, la dosis efectiva es de 50-100 mg diarios durante 14 a 30 días. La candidiasis vaginal se maneja con 150 mg por vía oral dosis única. La incidencia de la micosis vaginal recurrente se tratará con dosis de 150 mg al mes, durante 4 a 12 meses. En la balanitis por cándida el CANDIZOL®se administra en unidosis de 150 mg. La prevención de candidiasis se manejará con dosis en el rango de 50 a 400 mg/día, sobre la base del riesgo que presenta el paciente para desarrollar infecciones micóticas. En pacientes de alto riesgo, en los cuales se anticipe la presencia de neutropenia grave o prolongada, se recomiendan 400 mg/día, este tratamiento deberá iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarse durante 7 días posteriores a que el conteo de neutrófilos esté por arriba de 1.000 células por mm. c) Micosis dérmicas, incluyendo tineas pedis, corporis, cruris e infecciones por cándida:en estas entidades clínicas la dosis usual es de 150 mg en unidosis semanalmente durante 2-4 semanas, aunque tinea pedis puede requerir hasta y semanas de tratamiento. Para tinea unguiumse recomienda una dosis de150 mg una vez a la semana. Este tratamiento deberá seguirse hasta que nazca la uña nueva y sana, lo cual requiere aproximadamente de 6 a 12 meses. d) Micosis profundas:el tratamiento de este tipo de entidades requiere dosis de 200-400 mg/día durante 2 años (o antes si se controla el cuadro, lo cual deberá demostrarse. En coccidioidomicosis la dosis deberá administrarse de 11 a 24 meses, en para coccidioidomicosis de 2 a 17 meses, en esporotricosis de 1 a 16 meses y en histoplasmosis de 3 a 17 meses. Uso pediátrico:la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día, debiéndose usar una dosis de impregnación de 6 mg/kg/día. Al igual que en el adulto la duración del tratamiento se basará en la respuesta individual del paciente. En casos de micosis severas, por ejemplo candidiasis sistémica y criptocosis la dosis será de 6 mg/kg/día. En pacientes inmunocomprometidos la dosificación podrá ser de 3-12 mg/kg/día, dependiendo de la severidad de la neutropenia. Uso en niños menores de 4 semanas de edad:debido a que los neonatos excretan el fluconazol lentamente, la dosis se administrará cada 72 horas en igual cantidad que para niños mayores en las primeras dos semanas de vida. En neonatos entre 2 y 4 semanas de vida la dosis se administrará cada 48 horas. Uso en el paciente senil:en el paciente anciano sin insuficiencia renal la dosificación será igual que en el adulto. Uso en el paciente con insuficiencia renal:en condiciones normales el fluconazol se excreta por orina sin cambios. En la dosificación única no es necesario hacer ajustes. En el paciente con depuración de creatinina menor a 50 ml/minuto las dosis deberán ajustarse de acuerdo a la siguiente tabla:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En caso de sobredosificación, el tratamiento sintomático y con medidas de apoyo puede ser necesario y útil. Se ha informado de un caso de sobredosificación con 8.200 mg de fluconazol que presentó alucinaciones y conducta paranoide, este paciente fue hospitalizado y a las 48 hs se resolvió su condición. En función de que el fluconazol se excreta por orina es posible que una diuresis forzada aumente la velocidad de eliminación. La hemodiálisis (sesión de 3 horas) disminuye los niveles séricos de fluconazol aproximadamente al 50%.

Presentación(es): CANDIZOL®se presenta en caja con 10 cápsulas de 100 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Manténgase a temperatura menor a 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Consérvese en lugar fresco y seco.

Nombre y domicilio del laboratorio: Ivax Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. Calzada de Tlalpan No. 3007, Col. Santa Ursula Coapa, 04650, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 137M94 SSA.

Clave de IPPA: LEAR-0336120192/RM2003