MONOCORAT DEPOT

Denominación genérica: Isosorbida

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de liberación prolongada

Presentaciones: 1 Caja, 10 Tabletas de liberación prolongada, 100 Miligramos 1 Caja, 10 Tabletas de liberación prolongada, 50 Miligramos

Forma farmacéutica y formulación: MONOCORAT®Cada tableta contiene: Mononitrato de isosorbida 20 mg o 40 mg, Excipiente cbp 1 tableta. MONOCORAT DEPOT®Cada tableta contiene: Mononitrato de Isosorbida 50 mg o 100 mg, Excipiente c. b. p. 1 tableta

Indicaciones terapéuticas: MONOCORAT®es un vasodilatador coronario, es eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva crónica (para mejorar la tolerancia al ejercicio y reducir los requerimientos de nitratos sublingual) en combinación con glucósidos cardiacos, diuréticos, inhibidores de la ECA y otros vasodilatadores arteriales. El principal objetivo para el empleo de mononitrato de isosorbida es la profilaxis y el tratamiento a largo plazo de la angina de pecho en la insuficiencia de las arterias coronarias provocando una mejoría de la tolerancia al ejercicio en la angina estable. También es eficaz en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Propiedades: El Mononitrato de isosorbida es un nitrato orgánico y como tal tiene acción vasodilatadora tanto en arterias como en venas. Es el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida y la mayor parte de la actividad clínica del dinitrato se atribuye al mononitrato. La principal acción farmacológica del mononitrato de isosorbida es la relajación del músculo liso vascular y la dilatación consecuente de las arterias y venas periféricas principalmente estas últimas. La dilatación de las venas promueve la estasis venosa periférica y disminuye el retorno venoso al corazón. La relajación arteriolar reduce la resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistémica y la presión arterial central. También puede ocurrir dilatación de las arterias coronarias. El comienzo de acción del mononitrato de isosorbida por vía oral no es tan rápido como para abortar un episodio anginoso agudo. Desde 1975 este medicamento mostró una reducción en la depresión del segmento ST como un incremento en la tolerancia al ejercicio. Su eficacia ha sido ampliamente comprobada. La tolerancia al ejercicio de pacientes con angina de pecho severa e insuficiencia arterial coronaria (confirmada por angiografía) se incrementó notablemente. Este efecto pudo ser fácilmente comprobado por reducción de la depresión del segmento ST cuatro horas después de la administración de 20 mg de 5-mononitrato. El tratamiento con 40 mg del mismo mostraría una reducción de la depresión de dicho segmento 4 a 6 meses después de iniciado el tratamiento. Dicha reducción fue reportada en varios estudios como de 50 a 75%.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: En humanos, el 5-mononitrato de isosorbida no está sujeto a un metabolismo de primer paso en el hígado y alcanza una concentración plasmática que está en relación lineal con la dosis. La absoluta biodisponibilidad del mononitrato de isosorbida es aproximada al 100%. Las concentraciones séricas máximas de mononitrato de isosorbida se alcanzan entre 30 y 60 minutos después de su administración. El volumen de distribución es aproximadamente 0.6 L/Kg y menos del 4% se encuentra unido a las proteínas plasmáticas. Se aclara del suero por denitración a isosorbida; glucuronidación al glucurónido de mononitrato; y denitración/hidratación a sorbitol. Ninguno de estos metabolitos es vasoactivo. Menos del 1% de la dosis de mononitrato de isosorbida se elimina por orina. La vida media de eliminación del mononitrato de isosorbida es aproximadamente de 5 horas. El 2% de la dosis oral se excreta sin cambio por la orina, mientras que el 30% se excreta como isosorbida y solamente el 17% como glucurónido de 5-mononitrato de isosorbida. La vida media de eliminación de estos dos metabolitos se calcula en 6 y 8 horas. Debe recordarse que el 5-mononitrato de isosorbida es el metabolito activo del dinitrato de isosorbida. La farmacocinética en ancianos, pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con cirrosis hepática o cardiaca, es igual a la que se presenta en otros pacientes. El mononitrato de isosorbida no aumenta el flujo coronario total, pero si provoca dilatación de vasos epicárdicos grandes sin deteriorar la autorregulación en vasos pequeños, que son los responsables del 90% de la resistencia vascular coronaria global. El aumento resultante del flujo sanguíneo se distribuye preferentemente en regiones miocárdicas, isquémicas como consecuencia de la vasodilatación inducida por autorregulación. Farmacodinamia: El aumento de los requerimientos miocárdicos de oxígeno se satisface normalmente por aumento del flujo sanguíneo más que por una extracción más completa de oxígeno de la sangre. La isquemia es un poderoso estímulo para la vasodilatación coronaria y la circulación regional está ajustada por mecanismos de autorregulación que alteran el tono de los pequeños vasos de resistencia. Cuando hay oclusión coronaria aterosclerótica, la isquemia distal a la lesión es un estímulo para la presentación de una vasodilatación y, si el grado de oclusión es severo, gran parte de la capacidad de dilatación se utiliza para mantener el flujo de sangre en reposo al área comprometida. En situaciones que aumentan más la demanda, una mayor dilatación puede no ser posible. Los nitratos orgánicos no aumentan el flujo coronario total, sin embargo, causan una redistribución del flujo sanguíneo en el corazón, pues normalizan el flujo sanguíneo en las regiones endocárdicas que están sometidas a mayor compresión extravascular durante la sístole, al parecer porque causan dilatación de vasos epicárdicos grandes sin deteriorar la autorregulación en vasos pequeños, que son los responsables del 90% de la resistencia vascular coronaria global. El aumento resultante del flujo sanguíneo se distribuiría preferentemente en regiones miocárdicas, isquémicas como consecuencia de la vasodilatación inducida por autorregulación. Al grado en que los nitratos orgánicos reducen los requerimientos miocárdicos de oxígeno, el mayor flujo sanguíneo en las regiones isquémicas podría equilibrarse por una disminución del flujo en zonas no isquémicas sin necesidad de un aumento global del flujo sanguíneo coronario. Los principales determinantes del consumo de oxígeno del miocardio son la tensión de la pared ventricular durante la sístole, la frecuencia cardiaca y el estado de contractilidad del mismo miocardio. La tensión de la pared ventricular está afectada por varios factores clasificados en dos categorías, la precarga y la postcarga. La precarga está determinada por la presión diastólica que distiende la pared ventricular relajada, el aumento de la presión y el volumen de sangre dentro del ventrículo, aumentan la tensión ventricular necesaria para impulsar la sangre. La disminución de la resistencia venosa, disminuye el retorno de sangre al corazón, la tensión ventricular y el consumo de oxígeno. Un beneficio adicional de la reducción de la presión del llenado del ventrículo izquierdo, es el aumento de la perfusión a través de la pared ventricular que favorece la perfusión endocárdica. La postcarga o tensión sistólica de la pared ventricular, es la fuerza distribuida en la pared ventricular durante la expulsión de la sangre. Tiene relación con el radio del ventrículo y con la presión aórtica y por ende, con la resistencia periférica. La disminución de la resistencia arterial periférica reduce la postcarga y el consumo de oxígeno por el miocardio. Los nitratos orgánicos disminuyen la precarga y la postcarga como resultado de la vasodilatación venosa y arterial que producen, con lo que disminuye el consumo de oxígeno por el miocardio. De los dos mecanismos descritos por los cuales los nitratos actúan, éste es el más importante. Los nitratos orgánicos producen estos efectos, al activar el guanilato ciclasa y aumentar la guanosina 3", 5" -monofosfato (GMP cíclico) en el músculo liso y otros tejidos. Forman el radical libre reactivo óxido nítrico (NO) que actúa con el guanilato ciclasa y la activa. Así, una quinasa dependiente de GMP es estimulada con la resultante alteración de la fosforilación oxidativa de diversas proteínas en el músculo liso. Eventualmente, esto lleva a la de fosforilación de la cadena liviana de miosina, que es la proteína que desempeña un papel importante en el proceso contráctil en su forma fosforilada.

Contraindicaciones: El mononitrato de isosorbida está contraindicado en pacientes alérgicos a los nitratos, aunque estas reacciones son extremadamente raras, infarto de miocardio con volumen minuto bajo, insuficiencia cardiaca izquierda con volumen minuto bajo, estado de shock, hipotensión arterial extrema (presión sistólica menor a 90 mm Hg), miocardiopatía obstructiva hipertrófica con insuficiencia cardiaca, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico. Fallo circulatorio agudo (shock, colapso circulatorio). En el choque cardiogénico, en tanto no esté garantizada una presión ventricular izquierda y diastólica final suficientemente alta mediante contrapulsaciones intraaórticas o fármacos inotrópicos positivos. Uso simultáneo de sildenafilo (Viagra), un fármaco para el tratamiento de la disfunción eréctil, ya que el sildenafilo potencia riesgosamente para la vida del paciente el efecto hipotensor del MONOCORAT®y MONOCORAT DEPOT®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El mononitrato de isosorbida se ha asociado con muertes intrauterinas y neonatales en ratas que reciben 500 mg/Kg/día (equivalente a 125 veces la dosis por superficie corporal en humanos). A razón de 250 mg/Kg/día no se han reportado efectos adversos sobre la reproducción. No se han llevado a cabo estudios bien controlados en la mujer embarazada. Por lo tanto, el mononitrato de isosorbida no se debe administrar durante el embarazo y lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las frecuencias de los efectos indeseables se definen como: Muy frecuente (≥1/10), Frecuente (≥1/100 < 1/10), Poco Frecuente (≥1/1,000 < 1/100), Raros (≥1/10,000 < 1/1,000), Muy Raro ( < 1/10,000) o no conocidos (No se puede estimar con los datos disponibles).Se han reportado respuestas hipotensoras severas con los nitratos orgánicos e incluye náusea, vómito, debilidad, palidez y transpiración excesiva. Durante el tratamiento con mononitrato de isosorbida, puede llegar a presentarse hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo en área alveolares hipoventiladas. Ello puede causar isquemia en el miocardio en pacientes con insuficiencia coronaria. Particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria pudiera llevar a hipoxemia miocárdica.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han observado efectos carcinogénicos en ratones expuestos a mononitrato de isosorbida durante 104 semanas a dosis superiores de 900 mg/Kg/día (102 veces la dosis humana por superficie corporal). Las ratas tratadas con 900 mg/Kg/día durante 26 semanas (225 veces la dosis humana por superficie corporal) y 500 mg/Kg/día para 95-111 semanas (machos y hembras respectivamente) no mostraron ninguna evidencia de tumoración alguna. No se ha observado actividad mutagénica en los ensayos tanto in vitro como in vivo. No se han observado efectos sobre la fertilidad con el mononitrato de isosorbida cuando se administró a ratas machos y hembras en dosis superiores a los 500 mg/Kg/día (equivalente a 125 veces la dosis por superficie corporal en humanos). En estudios con conejos no se encontró que el mononitrato de isosorbida tuviera efectos de mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis cuando se administró a dosis de 500 mg/kg/día (equivalente a 125 mg la dosis por superficie corporal en humanos). Tampoco reportaron resultados embriotóxicos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Con la ingesta de alimentos, la absorción del mononitrato de isosorbida se redujo ligeramente y se retardó 40 minutos con respecto al ayuno. La terapia con nitratos en adición a digitales es ampliamente usada y no se han observado interacciones entre ambos tipos de medicamentos. La acción antihipertensiva de los nitratos es limitada y se utilizan con otros antihipertensivos, obteniéndose un efecto adicional favorable. La reacción que más se observa cuando se utilizan estos medicamentos juntos o separados es hipotensión ortostática, pero se ha observado que los individuos que la presentan ya tenían la tendencia a sufrirla. También se investigó la posible interacción de los nitratos con la cimetidina y no se observaron cambios en la farmacocinética de estos últimos. Los antagonistas del calcio, los beta bloqueadores, los neurolépticos, los antidepresivos tricíclicos y el alcohol, refuerzan el efecto del mononitrato de isosorbida, pudiendo producir hipotensión ortostática. El uso simultáneo de sildenafilo (Viagra), que se administra como tratamiento de la disfunción eréctil puede potenciar el efecto que ejerce el MONOCORAT DEPOT®como reductor de la presión sanguínea, pudiendo resultar riesgoso para el paciente. El administrar simultáneamente dihidroergotamina (DHE) puede resultar en un incremento de la presión arterial.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han observado casos de pacientes con metahemoglobinemia por la ingestión de nitratos orgánicos, lo que podría suceder cuando se toman por periodos prolongados.

Precauciones generales: MONOCORAT®: Ocasionalmente se han reportado casos de presentación o agravamiento de edema periférico. En casos aislados se han observado estados de colapso a veces acompañados de arritmias con enlentecimiento de la frecuencia del pulso (bradicardias) y síncopes (pérdida súbita de la conciencia). Ha sido descrito un desarrollo de tolerancia (disminución del efecto), así como la presentación de una tolerancia cruzada frente a otros compuestos nitrados (atenuación del efecto en caso de tratamiento en el pasado con otros compuestos nitrados). Deberá evitarse la administración continua de dosis altas, para prevenir una atenuación o pérdida del efecto. Durante la administración de este medicamento, puede presentarse un descenso transitorio del contenido de oxígeno en la sangre arterial (hipoxemia) debido a una relativa redistribución del flujo de sangre en secciones pulmonares mal ventiladas (áreas alveolares hipoventiladas). Ello puede causar un descenso de la circulación sanguínea en el músculo cardiaco (isquemia) en pacientes con trastornos circulatorios de los vasos coronarios (enfermedad cardiaca coronaria). Este medicamento puede modificar la capacidad de reaccionar del paciente, de forma tal que afecte su aptitud para la participación activa en el manejo de vehículos automotores, maquinaria de precisión y otras maniobras riesgosas. Esto puede presentarse sobre todo al inicio del tratamiento, aumento de dosificación, cambio de medicación y al tomar alcohol simultáneamente con el MONOCORAT®. MONOCORAT DEPOT®: Si bien MONOCORAT DEPOT®debe ser usado siempre bajo vigilancia médica adecuada, existen condiciones en las cuales el monitoreo estrecho del paciente debe darse con mayor énfasis: Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Pericarditis constrictiva. Condiciones en las que se da una presión baja de llenado como en el infarto agudo del miocardio, o en la insuficiencia del corazón izquierdo. Se debe evitar una reducción de la presión arterial sistólica por abajo de 90 mm Hg. Estenosis de la válvula aórtica y/o mitral. Trastornos ortostáticos de la regulación circulatoria. Enfermedades que cursan con hipertensión intracraneal (hasta la fecha solamente se ha observado un aumento adicional de la presión después de la administración IV de trinitrato de glicerina a dosis altas). MONOCORAT DEPOT®no está indicado para el tratamiento del ataque agudo de la angina de pecho ni para el tratamiento del infarto agudo del miocardio. Alteración de la capacidad para manejar vehículos automotores y maquinaria pesada: Este medicamento puede modificar la capacidad de reaccionar de tal forma que afecte la aptitud para el manejo de vehículos automotores y la manipulación de maquinaria de precisión. Esto aplica en especial en el inicio del tratamiento, aumento de dosificación, cambio de medicamento y al combinarlo con alcohol.

Dosis y vía de administración: Vía de Administración: Oral. MONOCORAT®: La dosis recomendada es de 20 mg (una tableta) dos veces al día con un intervalo de 7 horas. Para la mayoría de los pacientes puede ser recomendable tomar la primera tableta al levantarse y la segunda dosis 7 horas más tarde. No es necesario ajustar el régimen posológico en pacientes ancianos ni en pacientes con función renal o hepática alterada. En algunos pacientes puede administrarse un régimen de 40 mg una sola vez al día y en casos especialmente severos, dos tabletas de 40 mg. Debe tenerse en cuenta lo siguiente: para la mayoría de medicamentos se pretende mantener concentraciones mínimas plasmáticas terapéuticas; esto es inapropiado para los nitratos orgánicos para los cuales, los pacientes muestran a corto tiempo tolerancia. MONOCORAT DEPOT®: En caso de pacientes no acostumbrados al uso de nitratos o a pacientes con inestabilidad circulatoria se recomienda una administración paulatina, p. ej. del primero al cuarto día ½ tableta de acción prolongada de MONOCORAT DEPOT®de 50 mg y al quinto día se administrará por primera vez una tableta entera de 50 mg. Incrementar la dosis gradualmente si se requiere. La dosis recomendada es de 50 a 100 mg (una tableta de liberación prolongada) una vez al día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Dosis altas o repetidas en periodos cortos, pueden provocar vasodilatación generalizada e hipotensión ortostática de importancia y ocasionar bradicardia severa. También puede presentarse isquemia cerebral transitoria, cefalea importante, rubicundez facial, palpitaciones y síncope. La sudoración y el síncope por hipotensión puede simular infarto agudo del miocardio. El uso prolongado, sobre todo si se emplean dosis altas, puede provocar metahemoglobinemia por acumulación del ión nitrito. La sintomatología puede aliviarse poniendo al paciente en posición supina con elevación de las piernas. Debe ajustarse la dosis o espaciar las tomas. Debe instruirse al paciente sobre la ventaja de sentarse después de la ingesta del medicamento para prevenir reacciones secundarias inmediatas a la toma del medicamento.

Presentaciones: MONOCORAT®: Caja con 20 tabletas de 20 mg o 40 mg. MONOCORAT DEPOT®: Cajas con 10 tabletas de 50 mg o de 100 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris. gob. mx

Nombre y domicilio del laboratorio: ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S. A. de C. V. División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán C. P. 04380, Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México.

Número de registro del medicamento : 209M93, 265M94 SSA IV