REVOLADE

Denominación genérica: Eltrombopag olamina

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Eltrombopag olamina equivalente a 25 mg de Eltrombopag, Excipiente cbp 1 tableta. Cada tableta contiene: Eltrombopag olamina equivalente a 50 mg de Eltrombopag, Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: REVOLADE®está indicado en el tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica (PTI por sus siglas en inglés) que han fracasado a otros tratamientos para incrementar el recuento plaquetario y reducir o prevenir hemorragias.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, personas con insuficiencia hepática grave.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: El Eltrombopag no fue teratogénico cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, pero ocasionó baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal) y una reducción en el peso corporal del feto a dosis tóxicas para las madres. No se han realizado estudios adecuados y controlados de Eltrombopag en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de Eltrombopag en el embarazo humano. Eltrombopag debe ser utilizado en el embarazo sólo si el beneficio esperado justifica el riesgo para el feto. Lactancia: Se desconoce si Eltrombopag se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Eltrombopag en madres lactantes, a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo para el lactante.

Reacciones secundarias y adversas: El perfil de seguridad y eficacia de Eltrombopag han sido demostrados en dos estudios aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo TRA102537, RAISE y TRA100773B, realizados en adultos con PTI crónica tratada previamente. En el estudio RAISE, 197 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en un esquema 2: 1, Eltrombopag (n = 137) a placebo (n = 62). Los pacientes recibieron el medicamento del estudio durante un periodo de hasta 6 meses. En el estudio TRA100773B, 114 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y tratados durante un periodo de hasta 42 días con placebo (n = 38) o bien, con Eltrombopag (n = 76). La mayoría de las reacciones adversas asociadas con Eltrombopag fueron de grado leve a moderado, de aparición temprana y rara vez limitantes del tratamiento. A continuación se listan las reacciones adversas por clases de sistemas de órganos según el MedDRA y por frecuencia de incidencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son: Muy común: ³ 1 en 10. Común: ³ 1 en 100 y < 1 en 10. No común: ³ 1 en 1,000 y < 1 en 100. Rara: ³ 1 en 10,000 y < 1 en 1,000. A continuación se presentan las reacciones adversas identificadas en pacientes tratados con Eltrombopag. Comunes: Faringitis, infecciones urinarias. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: Náuseas, diarrea. Comunes: Boca seca, vómito. Trastornos hepatobiliares: Comunes: Incremento en las concentraciones de aspartato aminotransferasa. Incremento en las concentraciones de alanina aminotransferasa. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Comunes: Alopecia, exantema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Comunes: Dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia. Datos posteriores a la comercialización: Actualmente no se dispone de datos posteriores a la comercialización.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día ni en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día (nivel de exposición hasta 4 y 5 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente). Eltrombopag no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutación bacteriana ni en dos ensayos in vivo realizado en ratas (micronúcleo y síntesis de DNA no programada, 10 veces el nivel de exposición clínicamente en humanos de acuerdo a la Cmax). En el estudio de linfoma de ratón realizado in vitro, Eltrombopag fue marginalmente positivo (incremento < 3 veces en la frecuencia de mutaciones). Estos hallazgosin vitro e in vivo sugieren que REVOLADE®no posee un riesgo genotóxico para los humanos. Eltrombopag no fue teratogénico en ratas y conejos. Eltrombopag no afectó la fertilidad de las hembras, el desarrollo embrionario temprano ni el desarrollo embriofetal en ratas que recibieron dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC). Tampoco hubo efecto alguno en el desarrollo embriofetal en conejas que recibieron dosis de hasta 150 mg/kg/día, la dosis más alta analizada (0.5 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC). Sin embargo, a una dosis tóxica para las madres de 60 mg/kg/día (6 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC) en ratas, el tratamiento con Eltrombopag fue asociado con letalidad embrionaria (incremento en la pérdida pre-implantación y post-implantación) en el estudio de fertilidad de hembras. Se han reportado en estudios en ratas una baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal no teratogénica) y una reducción en el peso corporal de los fetos en ambos estudios. Eltrombopag no afectó la fertilidad masculina en ratas que recibieron dosis de hasta 40 mg/kg/día, la dosis más alta alcanzada (3 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC). Eltrombopag es fototóxico y foto-clastogénico in vitro. Sin embargo, los efectos foto-clastogénicos in vitro sólo fueron observados a concentraciones medicamentosas que fueron citotóxicas (³ 15 mg/ml) en presencia de un elevado nivel de exposición a luz IV (30 MED, dosis eritematosa mínima). No hubo indicios de fototoxicidad cutánea in vivo en ratones, a niveles de exposición de hasta 10 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, ni de toxicidad foto-ocular en ratones o ratas, a niveles de exposición de hasta 11 y 6.0 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (véase Advertencias y Precauciones generales). Además, un estudio de farmacología clínica realizado en 36 pacientes no mostró indicios de algún incremento en la fotosensibilidad tras la administración de 75 mg de REVOLADE®, una vez al día durante seis días. Esto fue cuantificado a través del índice de fototoxicidad retardada. Se detectaron cataratas relacionadas con el tratamiento en roedores, las cuales fueron dependientes de la dosis y tiempo. A un nivel de exposición ³ 6 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 6 semanas, y en ratas después de 28 semanas de dosificación. A un nivel de exposición ³ 4 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 13 semanas, y en ratas después de 39 semanas de dosificación. No se han observado cataratas en perros después de 52 semanas de dosificación a un nivel de exposición 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (véase Advertencias y Precauciones generales). Se observó toxicidad tubular renal en estudios de hasta 14 días de duración en ratones y ratas, a niveles de exposición que fueron asociados generalmente con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años de duración en ratones que recibieron dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. Los efectos fueron menos severos a dosis más bajas y estuvieron caracterizados por un espectro de cambios regenerativos. El nivel de exposición a la dosis más baja fue de 1.2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. No se observaron efectos renales en ratas después de 28 semanas, ni en perros después de 52 semanas, a niveles de exposición de 4 y 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Rosuvastatina: En estudios in vitro se demostró que el Eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, sino un inhibidor de este transportador. En estudios in vitro también se demostró que el Eltrombopag es un sustrato y un inhibidor de la proteína resistente a cáncer de mama (BCRP). Cuando se administro Eltrombopag y rosuvastatina de manera concomitante en un estudio clínico de interacciones medicamentosas (véase Farmacocinética y farmacodinamia), hubo un incremento en el nivel de exposición plasmática a la rosuvastatina. Cuando se administre Eltrombopag de manera concomitante, se debe contemplar una reducción en la dosis de rosuvastatina y mantener una vigilancia estrecha. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se recomendó una reducción del 50% en la dosis de rosuvastatina para la administración concomitante de rosuvastatina y REVOLADE®. La administración concomitante de REVOLADE®y otros sustratos del OATP1B1 y la BCRP debe realizarse con precaución. Cationes polivalentes (quelación): Eltrombopag experimenta una quelación con cationes polivalentes como el aluminio, el calcio, el hierro, el magnesio, el selenio y el zinc (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como complementos minerales, deben ser administrados con una diferencia de cuando menos cuatro horas de la dosificación con REVOLADE®, a fin de evitar una reducción significativa en el nivel de absorción de Eltrombopag (véase Dosis y vía de administración). Interacción con alimentos: La administración de una dosis única de 50 mg de Eltrombopag con un desayuno estándar alto en contenido de calorías y grasas que incluyó productos lácteos, redujo el AUC0-¥ plasmático del Eltrombopag en 59% (IC del 90%:54%, 64%) y la Cmaxen 65% (IC del 90%:59%, 70%). Los alimentos con bajo contenido de calcio [ < 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón de carne magra, carne de res, jugo de frutas no fortificado (sin adición de calcio, magnesio, hierro), leche de soya no fortificada y cereales no fortificados, no afectaron significativamente el nivel de exposición plasmática del Eltrombopag, independientemente de su contenido de calorías y grasas (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género). Lopinavir/ritonavir: La co-administración de REVOLADE®con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar una disminución en la concentración de Eltrombopag. Un estudio en 40 voluntarios sanos mostró que la co-administración de dosis única de REVOLADE®100 mg con dosis repetidas de LPV/RTV 400/100 mg dos veces al día resultó en una reducción de Eltrombopag en plasma, AUC(0-?)en un 17% (90% CI: 6.6%, 26.6%). Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se co-administre REVOLADE®con LPV/RTV. Debe monitorearse estrechamente la cuenta de plaquetas para asegurar un manejo médico apropiado de la dosis de REVOLADE®cuando se inicie o descontinúe el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En general, estos hallazgos fueron leves (grado 1-2), reversibles y no estuvieron acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática deteriorada. En dos estudios controlados con placebo, se reportaron como eventos adversos el incremento en las concentraciones de ALT en 5.7% y 4.0% de los pacientes tratados con REVOLADE®y placebo, respectivamente.

Presentaciones: Caja con envase de burbuja con 28 tabletas de 25 mg o 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C y en lugar seco.

Nombre y domicilio del laboratorio: GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V. Calz. México-Xochimilco No. 4900 Col. San Lorenzo Huipulco 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México