SIFROL

Denominación genérica: Pramipexol.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: diclorhidrato de pramipexol monohidratado 0,125 mg, 0,25 mg, 0,50 mg, 1,0 mg y 1,5 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Antiparkinsoniano. SIFROL®está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática en estadio temprano o avanzado. Puede ser empleado como tratamiento único o asociado a levodopa. Para el tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas idiopático (RLS).

Farmacocinética y farmacodinamia: Después de su administración oral, el pramipexol, principio activo de SIFROL®, se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad absoluta es mayor del 90%, obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-3 horas. El rango de absorción del medicamento disminuye con los alimentos, pero no ocurre así con su distribución en el organismo. El pramipexol tiene una cinética lineal y una variación plasmática relativamente pequeña entre los pacientes. En humanos, su unión con las proteínas plasmáticas es muy baja ( < 20%) y su volumen de distribución es extenso (400 l). En los estudios preclínicos, se detectaron altas concentraciones de pramipexol en tejido cerebral de rata (8 veces más altas que las observadas a nivel plasmático). El pramipexol se metaboliza escasamente en los seres humanos. La principal vía de eliminación es la renal, por la cual se elimina cerca del 80% de la dosis administrada como fármaco inalterado. Aproximadamente el 90% de una dosis de pramipexol radiomarcado con C14se elimina a través de los riñones, mientras que sólo el 2% se elimina en las heces. La depuración total de pramipexol es de aproximadamente 500 ml/min, siendo la depuración renal de aproximadamente 400 ml/min. La vida media de eliminación (t½), varía desde 8 horas en adultos jóvenes hasta 12 horas en los sujetos de la tercera edad. El pramipexol es un agonista de la dopamina, se une con elevada afinidad y especificidad a la sub-familia D2de receptores de dopamina, presentando una afinidad preferente por los receptores D3. El pramipexol controla las deficiencias motoras de la enfermedad de Parkinson mediante estimulación de los receptores de la dopamina en el cuerpo estriado. Los estudios preclínicos mostraron que el pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recaptura de la dopamina. El pramipexol protege a las neuronas dopaminérgicas contra la degeneración consecutiva a isquemia o a neurotoxicidad provocada con metanfetaminas. Los estudios in vitrodemostraron que el pramipexol protege a las neuronas de la neurotoxicidad por levodopa. En estudios realizados en voluntarios sanos se observó una disminución de las concentraciones de prolactina, proporcional a la dosis administrada. Enfermedad de Parkinson:la eficacia de SIFROL®se mantuvo a lo largo de los estudios clínicos controlados con una duración aproximada de 6 meses. En los últimos estudios abiertos de seguimiento con duración de más de tres años, no se observó ninguna disminución en la eficacia de SIFROL®. Síndrome de piernas inquietas (RLS): la eficacia de SIFROL®en los estudios clínicos controlados contra placebo fue demostrada en aproximadamente 1.000 pacientes tratados por más de 12 semanas y se demostró una eficacia sostenida durante más de 9 meses. En los estudios clínicos abiertos de continuación, con una duración de más de un año, no se observaron signos de disminución de eficacia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Cuando se prescriba pramipexol a sujetos con insuficiencia renal es recomendable realizar una reducción en su dosificación (véase Dosis y vía de administración). Las alucinaciones y las confusiones se reconocen como efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con agonistas de la dopamina y levodopa. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró SIFROL®en combinación con levodopa en pacientes con enfermedad avanzada que en la monoterapia en pacientes con enfermedad temprana. En el desarrollo clínico del programa de registro del síndrome de piernas inquietas, se reportó un caso de alucinaciones. Los pacientes deben ser advertidos acerca del hecho de que algunas alucinaciones (generalmente visuales) puedan ocurrir y que puedan afectar la habilidad para manejar. Los pacientes y sus cuidadores deben estar pendientes de que pueden ocurrir cambios en el comportamiento, tales como tendencia patológica al juego, aumento de la libido, hipersexualidad y comer compulsivamente; en estos casos debe valorarse una reducción o suspensión del tratamiento. Cambios patológicos, tales como degeneración y pérdida de células fotorreceptoras, fueron observadas en la retina de ratas albinas en un estudio de carcinogenicidad de 2 años. No se revelaron cambios similares en la evaluación de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos y puercos. No se ha establecido la relación de este efecto en humanos, pero no se puede descartar porque puede estar involucrada la interrupción de un mecanismo que universalmente está presente en los vertebrados. En sujetos con cardiopatías severas deberán tomarse precauciones especiales. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial especialmente al principio del tratamiento, debido al riesgo de sufrir hipotensión postural asociada a un tratamiento dopaminérgico. Los pacientes deben ser alertados sobre los efectos sedantes potenciales de SIFROL®incluyendo la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido durante las actividades propias de la vida diaria. Debido a que la somnolencia es un efecto adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deben manejar u operar maquinaria compleja hasta que hayan ganado suficiente experiencia con SIFROL®, para medir si afecta adversamente o no su desarrollo mental y motor. Los pacientes deben ser advertidos de que si durante el tratamiento, los episodios de somnolencia se incrementan o se quedan dormidos durante el desarrollo de las actividades de la vida diaria (ej., conversar, comer, etc.) deben evitar manejar y participar en actividades potencialmente peligrosas y comentarlo inmediatamente con su médico. Estudios epidemiológicos han demostradoque los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo elevado (2 a aproximadamente 6 veces más alto) de desarrollar melanoma que la población general. Aun permanece confuso si el riesgo creciente observado es debido a la enfermedad de Parkinson o por otros factores, tales como drogas utilizadas para tratar la enfermedad de Parkinson. Por razones anteriormente mencionadas, los pacientes y sus responsables deben ser aconsejados acerca de monitorear la presencia de melanoma cuando están utilizando pramipexol u otras drogas dopaminérgicas. En la enfermedad de Parkinson, síntomas sugestivos de síndrome neuroléptico maligno han sido reportados con el retiro abrupto de la terapia dopaminérgica. Síndrome de piernas inquietas: existen reportes en la literatura que indican que el tratamiento del síndrome de piernas inquietas con medicamentos dopaminérgicos puede resultar en un aumento de la aparición temprana de síntomas por la mañana o incluso por la tarde, además de extenderse a otras extremidades. No se ha establecido la frecuencia de este evento tras tratamientos prolongados con SIFROL®ni se ha evaluado en estudios clínicos controlados el manejo adecuado de estos eventos. Efectos en la habilidad para manejar o utilizar maquinaria:los pacientes deben ser advertidos acerca de la posibilidad de la presencia de alucinaciones que pueden representar contraindicaciones para manejar. Los pacientes deben ser advertidos acerca del efecto sedante potencial asociado a SIFROL®, incluyendo la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormidos durante la realización de actividades propias de la vida diaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han estudiado los efectos sobre el embarazo y la fertilidad en humanos; deberá utilizarse en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el producto. Debido a que el medicamento inhibe la secreción de prolactina, no es recomendable su uso durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos adversos que han sido reportados durante el uso de SIFROL®: sueños anormales, confusión, constipación, paranoia, vértigo, disquinesia, fatiga, alucinaciones, cefalea, hiperquinesia, hipotensión, aumento de apetito (comer compulsivamente, hiperfagia), insomnio, alteraciones de la libido, náusea, edema periférico, paranoia, tendencia patológica al juego, hipersexualidad y comportamiento anormal, somnolencia, aumento de peso y somnolencia repentina, prurito, rash y otras hipersensibilades. La incidencia de hipotensión bajo tratamiento con SIFROL®, comparada con el tratamiento con placebo, no se vio incrementada. Sin embargo en algunos pacientes la hipotensión puede suceder al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de SIFROL®es incrementada muy rápidamente. SIFROL®puede estar asociado con alteraciones de la libido (aumento o disminución). Pacientes en tratamiento con pramipexol han reportado quedarse dormidos durante las actividades de la vida diaria incluyendo la operación de vehículos motorizados lo cual, en algunas ocasiones, resulta en accidentes. Algunos de ellos no reportaron algún signo de alerta, tal como la somnolencia, la cual es común que suceda en pacientes a los cuales se les administró pramipexol en tabletas a dosis cercanas a 1,5 mg al día y que de acuerdo a la fisiología del sueño siempre precede éste. No existe una relación clara en cuanto a la duración del tratamiento. Algunos pacientes se encontraban ingiriendo otra medicación con propiedades sedativas potenciales. En muchos casos donde existió información disponible, no existieron más episodios tras la reducción de la dosis o con la terminación de la terapia. Como se describe en la literatura relacionada con los agonistas de la dopamina utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los pacientes tratados con pramipexol, en especial a dosis altas, han mostrado una tendencia patológica al juego, incremento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversible después de la descontinuación del tratamiento.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los medicamentos que inhiben la excreción tubular renal de fármacos básicos (catiónicos), como la cimetidina, o que son eliminados por secreción tubular, pueden interactuar con el pramipexol, ocasionando una disminución de la eliminación de cualquiera de éstos o ambos. En caso de administrarse concomitantemente este tipo de medicamentos (inclusive amantadina) con pramipexol, debe ponerse atención a la aparición de signos de sobreestimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones. En estos casos será necesario disminuir la dosis de pramipexol. La selegelina y la levodopa no modifican las características farmacocinéticas de pramipexol, en tanto que éste no altera la absorción y la eliminación de levodopa. La distribución y la eliminación de levodopa no son modificadas por el pramipexol. No se ha estudiado la interacción con anticolinérgicos ni con amantadina, aunque es posible que ocurra una interacción con ésta debido a que dichos fármacos se eliminan por vía renal. Como los anticolinérgicos son eliminados principalmente por metabolismo hepático, las interacciones farmacocinéticas medicamentosas con pramipexol son improbables. Cuando se administra conjuntamente con levodopa, se recomienda disminuir la dosis de ésta al incrementar la de pramipexol y debe permanecer constante la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos. Deben tomarse ciertas precauciones en pacientes que se encuentran ingiriendo medicación sedante o alcohol en combinación con SIFROL®por los efectos adicionales, así como cuando se agreguen medicamentos que incrementen los niveles plasmáticos de pramipexol (ej., cimetidina).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, mostraron que el pramipexol ejerce efectos funcionales, relacionados principalmente con el sistema nervioso central y, en ratas con el sistema reproductor femenino, probablemente éstos sean el resultado de un efecto farmacodinámico exagerado de pramipexol. Se observó una disminución de la presión diastólica y sistólica así como en el índice cardíaco del lechón, y también se observó una tendencia hacia un efecto hipotensor en el mono. Los efectos potenciales de pramipexol sobre la función reproductiva han sido investigados en ratas y conejos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas y conejos pero fue embriotóxico en ratas a dosis tóxicas en el período de gestación. Debido al efecto de hipoprolactinemia del compuesto y del rol especial de la prolactina en la función reproductiva en las ratas hembra, los efectos de pramipexol en el embarazo y la fertilidad femenina no han sido totalmente dilucidados. Pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogenicidad, las ratas macho desarrollaron hiperplasia en las células de Leydig y adenomas, esto es explicado por el efecto inhibitorio de pramipexol sobre la prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante para el ser humano. El mismo estudio mostró que a dosis de 2 mg/kg o mayores, pramipexol fue asociado con degeneración de la retina en ratas albinas. Estos últimos hallazgos no fueron observados en ratas pigmentadas, ni tampoco en un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones albinos, o en algunas otras especies investigadas.

Dosis y vía de administración: Oral. Las tabletas deben deglutirse con agua y pueden tomarse con o sin alimentos. Tratamiento de la enfermedad de Parkinson:las dosis deben ser fraccionadas en tres tabletas al día. Tratamiento inicial:la dosis debe aumentarse gradualmente, comenzando con 0,375 mg/día, fraccionada en tres tomas, cada 8 horas, incrementándose en lo sucesivo cada 5-7 días. En caso de que los pacientes no sufran de reacciones secundarias intolerables, la dosis deberá ajustarse hasta lograr un efecto terapéutico máximo.

En caso de que sea necesario incrementar la dosis últimamente citada, ésta deberá aumentarse administrando 0,750 mg adicionales en intervalos semanales, hasta llegar a una dosis máxima de 4,5 mg al día. Tratamiento de mantenimiento:la dosis individual deberá encontrarse en el rango de 0,375 mg hasta un máximo de 4,5 mg al día. El escalamiento de las dosis en tres estudios pivote realizados en pacientes con Parkinson en estadio inicial o avanzado, se logró la efectividad terapéutica con dosis diarias de 1,5 mg. Lo anterior no excluye la posibilidad de que en casos especiales se requiera de dosis mayores a 1,5 mg para lograr un beneficio terapéutico adicional. Esto ocurre particularmente en estadios avanzados cuando se pretenda disminuir la dosis de levodopa. Descontinuación del tratamiento:pramipexol debe ser paulatinamente retirado en el transcurso de varios días. Dosis en pacientes bajo tratamiento concomitante con levodopa: se recomienda que la dosis de levodopa disminuya tanto al irse ajustando la dosis de pramipexol como durante el tratamiento de mantenimiento, a fin de evitar una excesiva estimulación dopaminérgica. Dosis en pacientes con insuficiencia renal: la eliminación de pramipexol es dependiente de la función renal. El siguiente esquema de dosis es sugerido para el inicio del tratamiento: los pacientes con depuración de creatinina mayor a 50 ml/mm no requieren reducción de la dosis diaria. En pacientes con depuración de creatinina de 20-50 ml/mm, la dosis inicial deberá ser fraccionada en 2 tomas al día, comenzando con una dosis de 0,125 mg 2 veces al día (0,250 mg al día). En pacientes con depuración de creatinina menor a 20 ml/min, deberá administrarse sólo 1 dosis de 0,125 mg al día. Si la función renal disminuye durante el tratamiento de mantenimiento, se deberá disminuir la dosis del medicamento en la misma proporción porcentual de la disminución de la depuración de creatinina, por ejemplo, si la depuración disminuye 30%, la dosis del medicamento se disminuirá en la misma proporción (30%). La dosis del medicamento puede ser fraccionada en dos si la depuración de creatinina se encuentra entre 20 y 50 ml/min y con una sola dosis si es menor de 20 ml/min. Dosis en pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosificación en sujetos con insuficiencia hepática. Síndrome de piernas inquietas: tratamiento inicial:0,125 mg una vez al día, 2 a 3 horas antes de acostarse. En pacientes que requieren alivio sintomático adicional, la dosis debe ser incrementada cada 4 a 7 días hasta un máximo de 0,75 mg por día, tal como se muestra en la siguiente tabla:

Descontinuación del tratamiento:SIFROL®puede ser retirado sin tenerlo que hacer de manera paulatina. Dosis en pacientes con insuficiencia renal:la eliminación de pramipexol es dependiente de la función renal y mantiene una estrecha relación con la depuración de creatinina. La extrapolación a partir de un estudio de farmacocinética realizado en sujetos con insuficiencia renal, indica que los pacientes con una depuración de creatinina mayor a 20 ml/min, no requieren ajuste de la dosis. El uso de pramipexol en pacientes con síndrome de piernas inquietas y con insuficiencia renal no ha sido estudiado. Dosis en pacientes con insuficiencia hepática:no es necesario ajustar la dosificación en sujetos con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente 90% del medicamento absorbido es eliminado por los riñones. Dosis en niños y adolescentes:la seguridad y eficacia de SIFROL®en niños y adolescentes menores de 18 años no ha sido establecida.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:no existe experiencia clínica relacionada con la sobredosificación, sin embargo, los eventos adversos están relacionados con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, las cuales incluyen náusea, vómito, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión arterial. Manejo:no existe un antagonista específico de los agonistas dopaminérgicos. Se recomienda lavado gástrico, administración intravenosa de líquidos y monitoreo electrocardiográfico. En caso de manifestarse signos de estimulación del sistema nervioso central, se pueden emplear agentes neurolépticos. No parece ser de utilidad la hemodiálisis.

Presentación(es): Cajas conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 0,125 mg. Cajas conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 0,25 mg. Cajas conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 0.50 mg. Cajas conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 1,0 mg Cajas conteniendo 10, 20 o 30 tabletas de 1,5 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Dosis:la que el médico señale. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG , Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. Acondicionado en Brasil por: Boehringer Ingelheim Do Brasil Química e Farmacéutica Ltda. , Rodovia Regis Bittencourt, (BR 116), Km 286 - ltapecerica da Serra, CEP 06850-000-SP-Brasil o acondicionado en Argentina por: Boehringer Ingelheim Argentina S.A. , Av. Libertador N° 7208, 1429 Buenos Aires, Argentina. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz No. 49, Barrio Xaltocán. 16090 México D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 062M99 SSA IV.

Clave de IPPA: GEAR-083300CT050139/RM 2008