THRIAZOL-S

Denominación genérica: Trimetoprima y sulfametoxazol.

Forma farmacéutica y formulación: Cada 100 ml de suspensión contienen: Trimetoprima 0,800 g, sulfametoxazol 400 mg.

Indicaciones terapéuticas: Infecciones del aparato respiratorio: exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media, cuando haya una buena razón para preferir trimetoprima y sulfametoxazol en lugar de un antibiótico único. Tratamiento y profilaxis (primaria y secundaria) de neumonía por Pneumocystis carinii. Infecciones del aparato urogenital: infecciones del aparato urinario, uretritis gonocóccica y chancroides. Infecciones del aparato gastrointestinal: fiebre tifoidea y paratifoidea, shigellosis (cepas susceptibles de Shigella flexneriy Shigella sonnei cuando la terapia antibacteriana está indicada), diarrea del viajero causada porEscherichia colienterotoxigénica y cólera (como un adjunto al reemplazo de fluidos y electrólitos). Otras infecciones bacterianas: infecciones provocadas por un amplio rango de organismos (tratamiento posiblemente en combinación con otros antibióticos), como brucellosis, osteomielitis aguda y crónica, nocardiosis, actinomicetoma, toxoplasmosis y blastomicosis sudamericana.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia:contiene dos ingredientes que actúan en forma sinérgica mediante el bloqueo secuencial de dos enzimas bacterianas que catalizan etapas sucesivas en la biosíntesis del ácido folínico en el microorganismo. Este mecanismo generalmente resulta en actividad bactericida in vitroa concentraciones a las que las sustancias individuales son únicamente bacteriostáticas. Además, estos fármacos son con frecuencia efectivos contra organismos resistentes a alguno de los dos componentes. El efecto antibacteriano in vitrocubre un amplio rango de organismos patógenos grampositivos y gramnegativos, aunque la sensibilidad puede variar según el área geográfica: organismos generalmente sensibles (MIC < 80 mg/lt) (equivalentes a sulfametoxazol): cocos: Staphylococcus aureus(sensible y resistente a la meticilina). Staphylococcusspp. (coagulasa-negativo). Estreptococos no-b-hemolíticos (sin mayor clasificación). Streptococcus pneumoniae (sensible y resistente a la penicilina). Branhamella catarrhalis. Bacilos gramnegativos: Haemophilus influenzae (b-lactamasa positivo y negativo). Haemophilus parainfluenzae.Haemophilus ducreyi. Escherichia coli. Citrobacter freundiiy otras especies deCitrobacter. Klebsiella pneumoniae. Klebsiella oxytocay otras especies de Klebsiella. Enterobacter cloacae. Enterobacter aerogenes.Hafnia alvei. Serratia marcescens. Serratia liquefaciensy otras especies de Serratia. Proteus mirabilis. Proteus vulgaris. Morganella morganii. Providentia rettgeriy otras especies deProvidentia. Salmonella typhi. Salmonella enteriditis. Shigellaspp. Yersinia enterocoliticay otras especies de Yersinia. Vibrio cholerae. Bacilos gramnegativos misceláneos: Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis. Cedecea spp. Edwardsiella tarda. Kluyveraspp. Acinetobacter lwoffi. Acinetobacter anitratus(principalmente A. baumanii). Aeromonas hydrophila. Alcaligenes faecalis. Pseudomonas cepacia. Basados en la experiencia clínica se deberá considerar también a los siguientes organismos como sensibles: Brucella. Chlamydia trachomatis. Nocardia asteroides. Pneumocystis carinii. Organismos parcialmente sensibles (MIC 80 a 160 mg/lt) (equivalentes a sulfametoxazol): Stenotrophomonas maltophilia(antes Xantomonas maltophilia). Organismos resistentes (MIC >160 mg/lt.) (equivalentes a sulfametoxazol): Mycoplasma spp. Mycobacterium tuberculosis. Treponema pallidum.Deberá conocerse la prevalencia local de resistencia entre bacterias relevantes a la infección tratada, cuando se prescriban de manera empírica. Para excluir la resistencia, especialmente en infecciones que podrían ser provocadas por un patógeno parcialmente sensible, deberá probarse el aislado para determinar su sensibilidad. La sensibilidad puede ser determinada mediante métodos estandarizados como las pruebas de disco o dilución recomendadas por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Este organismo recomienda los siguientes criterios de sensibilidad:

Farmacocinética:absorción:la trimetoprima y sulfametoxazol se absorben en forma rápida y casi completa de la porción superior del aparato gastrointestinal tras la administración oral. Tras una dosis única de 160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 1,5 a 3 mg/ml de trimetoprima y 40 a 80 mg/ml de sulfametoxazol tras 1 a 4 horas. Tras la administración repetida de dicha dosis en intervalos de 12 horas, las concentraciones plasmáticas mínimas, alcanzadas en 2 a 3 días, se encuentran entre 1,3 y 2,8 mg/ml para la trimetoprima y entre 32 y 63 mg/ml para el sulfametoxazol. Distribución:el volumen de distribución de la trimetoprima es de cerca de 130 lt, y el sulfametoxazol de 20 lt. El 45% de la trimetoprima y 66% del sulfametoxazol se une a las proteínas plasmáticas. Se ha reportado una penetración superior de trimetoprima, relativa a sulfametoxazol, en tejido prostático no inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tejido pulmonar normal e inflamado, y líquido biliar, mientras que la penetración en el fluido cerebrospinal y el humor acuoso es similar para ambos compuestos. Grandes cantidades de trimetoprima y cantidades menores de sulfametoxazol pasan del torrente sanguíneo al fluido intersticial y otros fluidos corporales extravasculares. Las concentraciones de trimetoprima y sulfametoxazol son mayores que las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los organismos susceptibles. En humanos, se ha detectado trimetoprima y sulfametoxazol en tejidos fetales (placenta, hígado, pulmón), en la sangre del cordón umbilical y en el fluido amniótico, indicando la transferencia placentaria de ambos fármacos. En general, las concentraciones fetales de trimetoprima son similares a las maternas, y las de sulfametoxazol son menores. Ambos agentes son excretados en la leche materna. Las concentraciones en la leche materna son similares (trimetoprima) o menores (sulfametoxazol) a las que se encuentran en el plasma materno. Metabolismo:aproximadamente 50 a 70% de la dosis de trimetoprima y 10 a 30% de sulfametoxazol se excretan sin cambios en la orina. Los principales metabolitos de la trimetoprima son 1- y 3-óxidos y los derivados 3- y 4-hidroxi; algunos metabolitos son microbiológicamente activos. El sulfametoxazol se metaboliza en el hígado, predominantemente por acetilación N4, y en menor grado por conjugación de glucurónidos. Eliminación:las semividas de eliminación de los dos componentes son muy similares (10 horas para trimetoprima y 11 horas para sulfametoxazol). Ambas sustancias, así como sus metabolitos, se eliminan casi completamente por los riñones a través de filtración glomerular y secreción tubular, dando concentraciones en la orina de ambas sustancias activas considerablemente mayores que las concentraciones en la sangre. Una pequeña fracción de cada sustancia se elimina por las heces. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:las semividas de eliminación de la trimetoprima y el sulfametoxazol no cambian en forma significativa en pacientes ancianos. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 15 a 30 ml/minuto), aumentan las semividas de eliminación de ambos componentes, requiriendo de un ajuste del régimen posológico.

Contraindicaciones: Pacientes con daño del parénquima hepático marcado. Pacientes con insuficiencia renal grave cuando no se pueden monitorear las concentraciones plasmáticas. Pacientes con una historia de hipersensibilidad a los ingredientes activos o excipientes. Lactantes durante las primeras 6 semanas de vida.

Precauciones generales: Se deberá interrumpir la administración del medicamento en el momento de la aparición de rash cutáneo o cualquier otro signo de reacción adversa. Signos clínicos como rash, irritación en la garganta, fiebre, artralgia, tos, apnea, palidez, púrpura o ictericia, pueden ser indicadores tempranos de reacciones graves. Tos, apnea o infiltración pulmonar pueden ser indicadores de hipersensibilidad pulmonar a las sulfonamidas. En pocos casos, un rash cutáneo puede ser seguido por reacciones más graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidermal, necrosis hepática o alteraciones sanguíneas graves. En pacientes tratados con sulfonamidas se deben realizar frecuentemente cuentas sanguíneas completas. La mayoría de los efectos adversos comunes son alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito y anorexia) y reacciones alérgicas cutáneas (como rash y urticaria). Otras reacciones adversas que muy raramente se presentan, pero que es conveniente mencionarlas son: hematológicas: agranulocitosis, anemia aplástica, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica, anemia megaloblástica, hipoprotrombinemia, metahemoglobinemia y eosinofilia. Alérgicas: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidermal, anafilaxia, miocarditis alérgica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, angioedema, fiebre medicamentosa, escalofríos, púrpura de Henoch-Schoenlein, síndrome parecido a la enfermedad del suero, reacciones alérgicas generalizadas, erupciones cutáneas generalizadas, fotosensibilidad, irritación de la conjuntiva y esclerótica, prurito, urticaria y rash. Además, se ha reportado periarteritis nodosa y lupus eritematoso sistémico. Gastrointestinales: hepatitis incluyendo ictericia y necrosis hepática, aumento de la transaminasa y bilirrubina séricas, enterocolitis pseudomembranosa, pancreatitis, estomatitis, glositis, náusea, emesis, dolor abdominal, diarrea y anorexia. Genitourinarias: insuficiencia renal, nefritis, aumento de nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica en suero, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, y cristaluria. Metabólicas: hipercalemia, hiponatremia. Neurológicas: meningitis aséptica, convulsiones, neuritis periférica, ataxia, vértigo, tinnitus y cefalea. Siquiátricas: alucinaciones, depresión, apatía y nerviosismo. Endocrinas: las sulfonamidas comparten ciertas similitudes químicas con algunos goitrógenos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y agentes hipoglucémicos orales. Puede existir una sensibilidad cruzada con estos agentes. En pocas ocasiones, se ha presentado diuresis e hipoglucemia en pacientes que están recibiendo sulfonamidas. Musculoesqueléticas: artralgia y mialgia. Varias: debilidad, fatiga e insomnio.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Mutagénesis:no se han realizado estudios mutagénicos en bacterias con la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol. En la prueba de Ames la trimetoprima no ha mostrado ser mutagénica. En estudios realizados en dos laboratorios, no se detectaron daños cromosómicos en cultivos de células de ovario de hámster chino en concentraciones de aproximadamente 500 veces los niveles plasmáticos en el humano. En concentraciones de aproximadamente 1.000 veces los niveles plasmáticos en el humano en estas mismas células, se indujo un nivel bajo de daño cromosómico en uno de los laboratorios. No se observaron anormalidades cromosómicas en cultivos de leucocitos humanos en concentraciones de trimetoprima de hasta 20 veces los niveles plasmáticos en el estado estacionario en el humano. No se detectaron efectos cromosómicos en linfocitos periféricos de voluntarios humanos que recibieron 320 mg de trimetoprima en combinación con 1.600 mg de sulfametoxazol por día durante 112 semanas. Alteración de la fertilidad:no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o sobre la conducta general reproductiva en ratas a las que se les administraron dosis orales tan elevadas como 70 mg/kg/día de trimetoprima más 350 mg/kg/día de sulfametoxazol. Embarazo: efectos teratogénicos: en ratas, dosis orales de 533 mg/kg de sulfametoxazol o 200 mg/kg de trimetoprima produjeron efectos teratogénicos manifestados principalmente como paladares hendidos. La dosis más alta que no produjo paladares hendidos en ratas fue de 512 mg/kg de sulfametoxazol o 192 mg/kg de trimetoprima cuando se administraron por separado. En dos estudios realizados en ratas, no se observaron efectos teratogénicos cuando se usó una dosis de 512 mg/kg de sulfametoxazol en combinación con 128 mg/kg de trimetoprima. Sin embargo, en un estudio se observó paladar hendido en una camada de 9 crías cuando se administró una dosis de 355 mg/kg de sulfametoxazol en combinación con 88 mg/kg de trimetoprima. En algunos estudios realizados en conejos, un aumento total en pérdidas de fetos (muertos y reabsorbidos y malformados) se asoció con dosis de trimetoprima de 6 veces la dosis terapéutica en el humano. A pesar de que no fueron estudios grandes y bien controlados sobre el uso de trimetoprima y sulfametoxazol en mujeres embarazadas, Brumfitt y Pursell, en un estudio retrospectivo, reportaron el resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral. La incidencia de anormalidades congénitas fue del 4,5% (3 de 66) en las que recibieron placebo y del 3,3% (4 de 120) en las que recibieron trimetoprima/sulfametoxazol. No hubo anormalidades en los 10 niños cuyas madres recibieron el medicamento durante el primer trimestre de embarazo. En un estudio separado, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anormalidades congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral en el momento de la concepción o poco tiempo después. Está contraindicado en mujeres embarazadas a término y durante la lactancia, debido a que las sulfonamidas cruzan la barrera placentaria y se excreta por la leche materna, pudiendo provocar kernicterus. Como la trimetoprima/sulfametoxazol puede interferir con el metabolismo del ácido fólico, no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el feto.

Reacciones secundarias y adversas: Siguiendo la posología recomenda, pueden presentarse náuseas, vómito, exantemas, síndrome de Stevens-Johnson, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia y síndrome de Lyell. Estas reacciones son más frecuentes en ancianos, en insuficiencia renal en el empleo concomitante con fármacos (tiacidas, primetamina). Se puede requerir ajuste de la dosis de anticoagulantes warfarínicos, fenitoína, metotrexate, hipoglucemiantes orales, administrada concomitantemente.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En ancianos tratados con diuréticos tiacídicos puede haber incremento de la incidencia de trombocitopenia con púrpura. Utilizado con warfarina prolonga el tiempo de protrombina. Posiblemente afecte el metabolismo hepático de la fenitoína. Las sulfonamidas pueden desplazar al metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas, incrementando la concentración de metotrexato libre.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede interferir en las determinaciones de concentración sérica de metotrexato no sucediendo cuando es medido por radioinmunoensayo. Interfiere en la determinación para creatinina por la reacción de picrato alcalino de Jaffé, resultando valores de alrededor de 10% arriba del rango de los valores normales.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico. No se ha observado daño cromosómico en leucocitos humanos in vitrocon sulfametoxazol-trimetoprima solos o en combinación. Las observaciones realizadas en leucocitos de pacientes tratados no han revelado ninguna anormalidad cromosómica. No se han observado efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas a dosis tan altas como 70mg/kg/día de trimetoprima más 300 mg/kg/día de sulfametoxazol. En lo que respecta a embarazo se han realizado estudios en ratas utilizando dosis de 533 mg/kg de sulfametoxazol o 250 mg/kg de trimetoprima produciendo efectos teratológicos manifestados principalmente por paladar hendido, con dosis menores no se han observado efectos teratogénicos en otros estudios. En algunos estudios realizados en conejos se observó un incremento en el porcentaje de muerte fetal, lo cual se presentó con una dosis 6 veces mayor que la dosis terapéutica para humanos. Estudios realizados en mujeres embarazadas han revelado anormalidades congénitas en un porcentaje de 4,5% cuando la paciente recibió trimetoprima-sulfametoxazol durante el primer trimestre del embarazo. Ya que la trimetoprima y el sulfametoxazol interfieren con el metabolismo del ácido fólico, debe ser utilizado durante el embarazo únicamente si los beneficios justifican el posible riesgo al feto.

Dosis y vía de administración: Dosis recomendada para niños (mg de sulfamotoxazol, mg de trimetoprima). Niños de 6 semanas a 5 meses: (100-20), media cucharada (2,5 ml) cada 12 horas. Niños de 6 meses a 5 años: (200-40) una cucharada (5 ml) cada 12 horas. Advertencias complementarias:cumplir el ciclo completo de tratamiento, evitar la exposición excesiva al sol. Vía de administración: oral.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas de sobredosificación aguda: náusea, vómito, obnubilación, cefalea, vértigo, estados de confusión, trastornos psíquicos y visuales. Síntomas de sobredosificación crónica: depresión de la médula ósea con el cuadro de fenómenos de trombocitopenia, leucopenia u otras discrasias sanguíneas. Tratamiento: suspender el tratamiento y provocar eventualmente el vómito y efectuar lavado gástrico (resorción prolongada en caso de sobredosificación). La acidificación de la orina acelera la excreción de TM, la alcalinización y la diuresis aceleran la excreción de SMZ. La TM y el SMZ son dializables. Antídoto en caso de efectos negativos sobre la médula ósea: folinato sódico (3 a 6 mg diarios).

Presentación(es): Frasco con 120 ml y vasito dosificador.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco y seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios Alpharma S.A. de C.V. Boulevard Pipila No.1 Esq. Av. Conscripto Col. Manuel Avila Camacho, Deleg Miguel Hidalgo C.P.11610 México D.F.

Número de registro del medicamento: 72594 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR 111702/RM2002