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Denominación genérica: Tacrolimus.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Tacrolimus monohidratado equivalente a 1 mg y 5 mg de tacrolimus. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: El tacrolimus está indicado en la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que han recibido transplante alogénico de hígado o riñón. Se recomienda que se utilice de manera concomitante con corticoesteroides.

Contraindicaciones: Está contraindicado su uso en pacientes con hipersensibilidad al tacrolimus.

Precauciones generales: La hipertensión es un efecto secundario común del tacrolimus. Puede requerirse de terapia antihipertensiva y el control de la misma puede realizarse con cualquiera de los agentes antihipertensivos. Sin embargo, los bloqueadores de los canales de calcio deben ser manejados cuidadosamente debido a la interferencia que pueden tener con el metabolismo del tacrolimus, lo cual pudiera requerir de una reducción de la dosis de este último. El uso de tacrolimus en pacientes con transplante hepático puede asociarse con un aumento en el riesgo de desarrollar insuficiencia renal relacionada con altos niveles en sangre de tacrolimus. Estos pacientes deberán ser estrechamente monitoreados y realizar los ajustes necesarios. Debido a que se ha llegado a reportar una hipertrofia del miocardio en pacientes que usan tacrolimus, generalmente transitoria al disminuir la dosis o descontinuar la terapia, en los casos de desarrollo de insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular, se deberá considerar una evaluación ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica se deberá considerar una reducción en la dosis de tacrolimus. Se deberá advertir a las pacientes acerca del riesgo potencial durante el embarazo y del aumento de riesgos de desarrollo de neoplasias. Debido a que se ha reportado aparición de diabetes mellitas post-transplante (PTDM) hasta en un 20% de los pacientes la cual tiende a disminuir o desaparecer con el paso del tiempo, los pacientes deberán ser informados acerca de que el tacrolimus puede causar diabetes mellitus y deberá ser advertido de la necesidad de notificar a su médico si desarrollan poliuria, polidipsia o polifagia. La implementación de una terapia de inmunosupresión puede ocasionar una susceptibilidad aumentada al desarrollo de infecciones y la aparición de linfoma. Una complicación reconocida de la inmunosupresión en los receptores de órganos transplantados es el incremento en la incidencia de malignidad, las que mas comúnmente aparecen son el linfoma no-Hodgkin y el carcinoma de piel. También se han reportado enfermedades linfoproliferativas asociadas a infecciones del virus Epstein-Barr. Debido a que el tacrolimus puede producir hipercaliemia, se deberán evitar los diuréticos ahorradores de potasio.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: A la fecha no se cuentan con estudios controlados en mujeres embarazadas. El tacrolimus cruza la barrera placentaria. El uso de tacrolimus durante el periodo de gestación en las mujeres se ha asociado con hipercaliemia neonatal e insuficiencia renal. El tacrolimus durante el embarazo se indicará solo en los casos en el cual el beneficio potencial justifique plenamente el riesgo potencial para el producto. El tacrolimus es excretado en la leche materna por lo que deberá evitarse la lactancia en estos casos.

Reacciones secundarias y adversas: En los pacientes con transplante de hígado: Las reacciones secundarias más frecuentes (en el 15% o más de los pacientes) son: temblor, cefalea, diarrea, hipertensión, náuseas y alteración de la función renal. Generalmente estos síntomas se disminuyen al reducir la dosis. También se han reportado hipercaliemia e hipomagnesemia. La hiperglicemia es una reacción adversa frecuente en la cual algunos pacientes pueden requerir tratamiento. Otras reacciones reportadas son: anemia, leucocitosis, trombocitopenia, insomnio, dolor abdominal, fiebre, astenia, adinamia, dolor lumbar, ascitis, edema periférico, derrame pleural, atelectasia, disnea, prurito generalizado y exantema. Pacientes con transplante de riñón: Las reacciones adversas más comúnmente observadas (en 15% o más de los pacientes) son: infecciones, temblor, hipertensión, disminución de la función renal, constipación, diarrea, cefalea, dolor abdominal e insomnio. Otras reacciones secundarias y adversas reportadas son:parestesias, mareos, náuseas, vómitos, dispepsias, dolor torácico, infección del tracto urinario, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia, hipercaliemia, hiperglicemia, edema periférico, anemia, leucopenia, infecciones, astenia, dolor abdominal, fiebre, dolor de espalda, disnea, artralgias, exantema y prurito. Las reacciones adversas que se reportan con una frecuencia menor que varía de un 3% al 15% son las siguientes: Aparato gastrointestinal:Anorexia, colangitis, ictericia colestásica, dispepsia, flatulencia, gastritis, estomatitis, disfagia, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, aumento de la TGG, perforación GI, hepatitis, íleo, aumento del apetito, lesión hepática, pruebas funcionales hepáticas anormales, micosis oral y trastornos rectales. Sistema nervioso:Amnesia, ansiedad, confusión, parestesias, somnolencia, pesadillas, mioclonías, agitación, convulsiones, depresión, labilidad emocional, encefalopatía, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, nerviosismo, neuropatía, psicosis, pensamientos anormales. Sistema cardiovascular:angina de pecho, tromboflebitis profunda, hipotensión taquicardia, vasodilatación ECG anormal, hemorragia, hipotensión postural, trastorno vascular periférico, flebitis, trombosis. Tracto urogenital:Nicturia, neuropatía tóxica, oliguria, incontinencia urinaria, vaginitis, cistitis, albuminuria, disuria, hematuria, hidronefrosis, insuficiencia renal, necrosis tubular renal, piuria, aumento de la frecuencia urinaria. Metabólicas:Acidosis, aumento de la fosfatasa alcalina, AGT, PGT, BUN, GGT, hipercaliemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia. Alcalosis, incremento de la TGP, TGO, disminución del bicarbonato, bilirrubinemia, deshidratación, cicatrización anormal, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, hiperproteinemia, elevación de la DHL, incremento en el peso corporal. Endócrinas:síndrome de Cushing. Sangre:Alteraciones en la coagulación, trombocitopenia, anemia hipocrómica, policitemia, leucocitosis. Misceláneos:Distención abdominal, abscesos, escalofríos, edema generalizado, rinitis, alopecia, acné, mialgias, síndrome similar a la gripe, reacciones alérgicas, celulitis, hernias, peritonitis, fotosensibilidad, sepsis. Musculoesquelético:artralgias, calambres, espasmos generalizados, alteraciones articulares, miastenia, osteoporosis. Respiratorio:Asma, bronquitis, neumotórax, edema pulmonar, faringitis, neumonía, sinusitis, disfonía. Piel:Acné, dermatitis exfoliativa, herpes simple, hirsutismo, hipocromías, úlceras cutáneas, sudoración.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido al potencial aditivo o sinérgico de alteración de la función renal, se deberá tener cuidado cuando se administre tacrolimus con otros medicamentos potencialmente tóxicos para el riñón como los aminoglucósidos, la anfotericina y el cisplatino; la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus puede motivar una mayor nefrotoxicidad. Cuando se realiza un cambio de ciclosporina a tacrolimus el paciente deberá permanecer sin medicamento un día. Medicamentos que pueden alterar la concentración de tacrolimus:Al ser el tacrolimus un medicamento que es metabolizado principalmente a través de la CYP3A, los otros medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar disminución de la concentración sérica del tacrolimus como los bloqueadores de los canales de calcio, el verapamilo, nifedipino, itraconazol, ketokonazol, eritromicina, metoclopramida, bromocriptina, cimetidina y metilprednisolona. Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus: Anticonvulsivos:Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Antibióticos:Rifabutina y rifampicina. Preparaciones herbales:Hierba de San Juan. No se han realizado estudios de tacrolimus con antivirales que son nefrotóxicos; sin embargo, se deberá ser cauto cuando se utilice ganciclovir o ritonavir. El jugo de toronja afecta el metabolismo de la CYP3A por lo que deberá evitarse este. Otras interacciones:Durante el tratamiento con tacrolimus el uso de vacunas con virus vivos preferentemente debe ser evitado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se ha reconocido un aumento en la incidencia de malignidad como complicación de la inmunosupresión en pacientes que reciben transplantes de órganos. Las formas neoplásicas que más comúnmente se observan son los linfomas no-Hodgkin y los carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidad en los receptores de tacrolimus puede ser mayor que en la población sana normal. Las alteraciones linfoproliferativas asociadas al Epstein-Barr también se han llegado a observar. Se ha reportado que la reducción o descontinuación de la inmunosupresión puede causar que las lesiones se reviertan. La pruebas in vitrorealizadas con tacrolimus no produjeron evidencias de genotoxicidad y las pruebas de mutagenicidad realizadas in vivoen ratones no causaron alteraciones en la síntesis de DNA. No se demostró alteración en la fertilidad en los estudios practicados en ratas hembras y machos. Sin embargo, se apreciaron efectos embrioletales manifestados por una elevada tasa de pérdida pre-implantación y un elevado número de productos no viables.

Dosis y vía de administración: La vía de administración es oral. Con la finalidad de ser más específicos se sugieren las siguientes dosis de acuerdo al caso a tratar: Transplante de hígado:la dosis inicial deberá ser administrada después de 8-12 horas de descontinuada la infusión intravenosa. La dosis inicial que se recomienda es de 0.10-0.15 mg/kg/día dividida en dos dosis (cada 12 horas). La dosificación se deberá basar en la titulación sanguínea y la valoración clínica de rechazo y tolerabilidad. Es recomendable una terapia conjunta con corticoesteroides post-transplante. Transplante de riñón:Se recomienda administrar de inicio 0.2 mg/kg/día divididos en dos dosis (cada 12 horas). La dosis inicial de tacrolimus puede ser administrada en las siguientes 24 horas después del transplante. Los pacientes de raza negra pueden requerir de dosis más altas para lograr niveles séricos comparables. Se presenta una tabla en la que se señalan las dosis y concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre.

Pacientes pediátricos:los pacientes pediátricos con transplante de hígado sin presencia de alteración renal o hepática pre-existente requieren y toleran dosis más latas que las comparables requeridas por los adultos. De esta forma, se recomienda que el tratamiento en los pacientes pediátricos se inicie con 0.15-0.20 mg/kg/día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica. Pacientes con alteración en la función renal o hepática: Debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, los pacientes con daño renal o hepático deberán recibir dosis por debajo de los rangos establecidos. En los pacientes con oliguria post-transplante el inicio con tacrolimus deberá retardarse aproximadamente 48 horas. Conversión de régimen:el tacrolimus y la ciclosporina no deben ser administrados simultáneamente, deberán separase al menos 24 horas y deberán estar basados en los niveles sanguíneos de los medicamentos. Monitoreo de las concentraciones sanguíneas:las determinaciones de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio resultan esenciales para el manejo adecuado del paciente para evaluar las condiciones de rechazo, toxicidad y requerimientos de modificaciones. El monitoreo de los niveles sanguíneos de tacrolimus no substituye el monitoreo de la función renal y/o hepática ni la biopsia de tejidos. Son dos los métodos empleados para la valoración del tacrolimus, el MEIA y el ELISA. Ambos métodos tienen el mismo anticuerpo monoclonal para el tacrolimus.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se cuenta con una experiencia limitada de casos de sobredosis por tacrolimus. Se han llegado a reportar casos de hasta 30 veces la dosis recomendada. Casi todos los casos han transcurrido asintomáticos y todos los pacientes se han recuperado sin secuelas. Solo un caso se reportó con urticaria y letargia. Tomando en cuenta que el tacrolimus tiene una baja solubilidad en agua y que presenta una amplia unión a los eritrocitos y a las proteínas del plasma, se considera que no es dializable; no se cuenta con experiencia sobre la utilidad de la hemoperfusión con carbón. El carbón activado ha llegado a ser utilizado, no obstante no se tiene experiencia suficiente como para garantizar su utilidad. En los casos de sobredosis se deberán dar medidas de apoyo y tratamiento específico de acuerdo a los síntomas.

Presentación(es): Caja con 50 cápsulas de 1mg o de 5 mg de tacrolimus. Caja con 100 cápsulas de 1mg o de 5mg de tacrolimus.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Prescripción solo por médicos expertos en el manejo de pacientes con transplante de órganos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Miguel Ángel de Quevedo No. 555, Col. Romero de Terreros, Deleg. Coyoacán, 04310 México, D.F. Una información para prescribir más amplia puede ser solicitada al representante médico o directamente al laboratorio.

Número de registro del medicamento: 091M2005 SSA

Clave de IPPA: FEAR 04360201020/R2004