NORUTEC

Denominación genérica: Ilaprazol.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de liberación prolongada. Presentación1 Caja, Envase(s) de burbuja, 14 Tabletas de liberación prolongada, 10 Miligramos; 1 Caja, Envase(s) de burbuja, 14 Tabletas de liberación prolongada, 20 Miligramos; 1 Caja, Envase(s) de burbuja, 28 Tabletas de liberación prolongada, 20 Miligramos; 1 Caja, Envase(s) de burbuja, 28 Tabletas de liberación prolongada, 10 Miligramos. Cada tableta de liberación retardada contiene: Ilaprazol 10 o 20 mg; Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: NORUTEC®(tabletas de liberación retardada) está indicado en: Tratamiento a corto plazo de esofagitis erosiva: Está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) de todos los grados de esofagitis erosiva. Tratamiento a corto plazo de úlcera duodenal: Está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera duodenal. Tratamiento a corto plazo de úlcera gástrica: Está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera gástrica. La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:Absorción y distribución: NORUTEC®es una formulación de tableta con recubrimiento entérico (gastro-resistente) de ilaprazol como un racemato de dos enantiómeros activos. El ilaprazol es inestable en ácido. La absorción del ilaprazol es rápida, con concentraciones pico en plasma que se presentan aproximadamente 3-4 horas después de la administración de una dosis de 20 mg. La ingesta de alimentos retarda la absorción del ilaprazol, aunque esto no tiene ninguna influencia significativa sobre el efecto del ilaprazol sobre la acidez intragástrica. En el rango de dosis de 10 a 40 mg, los valores de ABC medios y de Cmáx para el ilaprazol se incrementan con dosis cada vez mayores de ilaprazol. El ilaprazol exhibe 35% de biodisponibilidad con una sola dosis. El volumen aparente de distribución en el estado estable en sujetos sanos es aproximadamente 24.11 L. El ilaprazol se une a proteínas plasmáticas en un 98.9%. El perfil farmacocinético del ilaprazol fue determinado en 30 sujetos sanos después de la administración diaria repetida de 10 mg, 20 mg y 40 mg de ilaprazol en un periodo de cinco días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:Metabolismo y excreción:La media armónica para el t½ total del ilaprazol después de su administración diaria estuvo en el rango de 5.1 a 5.3 horas y fue similar a través de todas las dosis y la depuración total corporal se estima que es 4.6 a 5.3 L/h. El ilaprazol es extensamente metabolizado por oxidación, reducción y conjugación a varios metabolitos en plasma, orina y heces. Aunque el ilaprazol fue el principal componente detectado en plasma, el sulfuro de ilaprazol y la sulfona del ilaprazol fueron los principales metabolitos observados. El ilaprazol no se detectó en orina o heces. Los metabolitos en orina consistieron en su mayoría de conjugados de glucuronil y de sulfonil de ilaprazol y sus metabolitos. Los metabolitos en heces se derivaron principalmente de la conjugación y/u oxidación del sulfuro de ilaprazol. Los estudios in vitrocon microsomas hepáticos humanos indicaron que el ilaprazol es metabolizado por isoenzimas del CYP450 (mayor: CYP3A4 y menor: CYP2C19). Los estatus in vivode estos hallazgos indican que no se espera ninguna interacción entre el ilaprazol y el midazolam (sustratos del CYP3A4). Después de una sola dosis oral de 40 mg de ilaprazol marcado con 14C, el 95% de la dosis radiactiva fue recuperado en las heces, con distribución casi igual entre orina y heces. Farmacodinamia: Actividad antisecretora: Después de la administración oral con ilaprazol 10 mg y 20 mg, el inicio del efecto se presenta en el lapso de 1 hora. Después de 5 días de administración oral de 10 y 20 mg de ilaprazol, se mantuvo el pH intragástrico por arriba de 4 durante un tiempo medio de 17.6, 19.1 horas y el pH medio intragástrico durante 24 horas fue de 4.62, 4.89. La proporción de pacientes que mantuvieron un pH intragástrico por arriba de 4 durante el tiempo después de la administración entre 0-4 horas, >4-9 horas, >9-12 horas, >12-16 horas y >16-24 horas para ilaprazol 10 mg fue de 84.8%, 83.7%, 78.7%, 91.7% y 50.1%, respectivamente. Las proporciones correspondientes para ilaprazol 20 mg fueron de 85.6%, 92.1%, 87.8%, 97.4% y 57.2% en los mismos intervalos de tiempo. Utilizando el ABC como un parámetro sustituto para la concentración plasmática se ha mostrado una relación entre la inhibición de la secreción de ácido y la exposición.Durante las horas de la tarde y noche ( >12 a 16 y >16 a 24 horas), la media del porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico excedió 4 con ilaprazol 10 mg y 20 mg fue mayor que con cualquier otro inhibidor de la bomba de protones (IBP). El ilaprazol puede ser más potente que los IBPs actualmente disponibles en la actividad anti-secretoria y puede tener una duración más prolongada debido a la vida media más larga del ilaprazol.

Contraindicaciones: NORUTEC®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación o a cualquier benzimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria. Los IBPs, incluyendo a NORUTEC®, no deben ser administrados con atazanavir o ritonavir.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo Categoría B: En el resultado de la prueba de fertilidad en rata y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y los fetos en el grupo de 320 mg/kg/día mostraron malformación de órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embriofetal fue realizada en ratas y conejos. En la rata no se observaron toxicidad materna o fetal. En el conejo, se incrementó la muerte de los embriones, el número de fetos que sobrevivieron disminuyó y el peso de los fetos se redujo a una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retardo de la osificación de los fetos en el grupo de 240 mg/kg/día. En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas se observó toxicidad en un padre (F0) y en la siguiente generación (F1) a dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantaciones y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación con la dosificación de 1 000 mg/kg/día. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida ya que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos. NORUTEC®debe administrarse cuando el beneficio terapéutico exceda el riesgo para mujeres embarazadas o mujeres que posiblemente estén embarazadas.Madres lactantes: En estudios en animales se reportó la excreción en leche materna y el peso corporal y del hígado de las crías se redujeron antes y después del nacimiento cuando el medicamento se administró oralmente. Por lo tanto, no se debe utilizar NORUTEC®en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos reportados en los pacientes que recibieron NORUTEC®durante los estudios clínicos (de úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva) fueron evaluados con relación de causalidad de "posible" a "relacionada" al tratamiento con NORUTEC®y se enlistan en la Tabla 4. Las sospechas de reacciones adversas reportadas en los pacientes que recibieron NORUTEC®durante la experiencia postcomercialización de NORUTEC®fueron principalmente gastrointestinales: diarrea, pirosis, dispepsia, náusea, vómito y dolor abdominal; en forma esporádica se reportaron: cefalea, mareo, insomnio, edema de extremidades inferiores y aumento de peso. La mayoría de los eventos adversos reportados en los estudios clínicos y de las sospechas de reacciones adversas reportadas durante la experiencia postcomercialización fueron de intensidad leve a moderada y transitorios. No se han identificado sospechas de reacciones adversas o eventos adversos relacionados con la dosis.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En el resultado de las pruebas de fertilidad en ratas y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y para el feto en el grupo de 320 mg/kg/día mostró malformación de los órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embriofetal fue realizada en ratas y conejos. En ratas, no se observó toxicidad materna ni toxicidad fetal. En conejos, se incrementó la muerte de embriones, el número de fetos sobrevivientes y el peso de los fetos se redujeron en una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retraso de la osificación en fetos en el grupo de 240 mg/kg/día. En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas, se observó toxicidad en los padres (F0) y en la siguiente generación (F1) a la dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantes y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación a dosis de 1000 mg/kg/día. En la prueba de mutación inversa que utiliza bacterias, la prueba de aberración cromosómica de células de CHL y la prueba de mutación, se observó genotoxicidad. No se mostró genotoxicidad en la prueba del micronúcleo en ratón. En el resultado de un estudio con ilaprazol oral a dosis de hasta 138 mg/kg/día en ratas durante 104 semanas se observaron tumor neuroendocrino benigno o tumor neuroendocrino maligno en el estómago y tumor hepático a una dosis mayor de 43 mg/kg/día. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han reportado interacciones medicamentosas específicamente cuando NORUTEC®es coadministrado con otros medicamentos, excepto con midazolam; dicha interacción ha resultado en sensación de embriaguez y sensación de relajación como síntomas significativos. A continuación, se describirán tanto las interacciones reportadas o teóricas de los IBPs, incluyendo NORUTEC®:Relacionadas con la supresión de ácido gástrico: Incremento en la biodisponibilidad: digoxina, metildigoxina, nifedipino, aspirina, furosemida, claritromicina.Disminución en la biodisponibilidad: atazanavir, ritonavir, alendronato, ketoconazol, tiroxina.No se recomienda el uso concomitante de IBPs con atazanavir o ritonavir. Es de esperar que la coadministración de atazanavir o ritonavir con IBPs reduzca sustancialmente las concentraciones en plasma del azatanavir o ritonavir, lo que puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a estos medicamentos antivirales.En el caso de los fármacos (ketoconazol, itraconazol, sales de hierro, ésteres de ampicilina, calcio, vitamina B12 y hierro, entre otros) cuya biodisponibilidad está principalmente determinada por el pH del ácido gástrico, la absorción de ellos podría ser teóricamente inhibida debido a una acción en este sentido y a largo plazo sobre la secreción de ácido gástrico por NORUTEC®.Relacionadas con el metabolismo del citocromo P450: Incremento en la biodisponibilidad: diazepam, fenitoína, carbamazepina, warfarina, cilostazol, tacrolimus. NORUTEC®es metabolizado a través del citocromo P450, especialmente por el CYP3A4 en el hígado, al igual que otros IBPs. Alguna interacción puede presentarse cuando NORUTEC®se combine con fármacos metabolizados a través del citocromo P450, como la ciclosporina, el disulfiram y las benzodiazepinas.Si el omeprazol, un fármaco que pertenece a los IBPs, se combina con tacrolimus, el tacrolimus en plasma puede incrementarse. Por lo tanto, debe monitorearse el tacrolimus plasmático cuando se inicie o termine la administración de NORUTEC®.Los IBPs también pueden inhibir el efecto antitrombótico del clopidogrel por su acción sobre la enzima hepática CYP2C19 del citocromo P450, que no interviene en el metabolismo de NORUTEC®.Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente cuando se combina NORUTEC®con estos fármacos y se debe ajustar la dosis de ellos si es necesario, aunque NORUTEC®es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y tiene poca o ninguna actividad inhibitoriain vivodel CYP3A4/5. Por lo tanto, NORUTEC®no debería afectar significativamente el metabolismo de otros fármacos que se metabolizan por el CYP3A4/5. No es necesario ajustar la dosis de ilaprazol (NORUTEC®) con el uso concomitante de midazolam, aunque sí debe vigilarse a los pacientes que toman ilaprazol y midazolam concomitantemente debido a la posibilidad de interacción medicamentosa. Otros mecanismos de interacción:Metotrexato: Los reportes de casos y los estudios publicados de farmacocinética poblacional sugieren que el uso concomitante (principalmente a dosis altas: ver Información para Prescribir del metotrexato) de algunos IBPs con metotrexato puede elevar y prolongar los niveles plasmáticos del mismo y/o de su metabolito hidroximetotrexato, llevando posiblemente a toxicidad por metotrexato. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio formal de interacción del metotrexato con dichos IBPs. Cuando se administre metotrexato a dosis altas puede considerarse una suspensión temporal de la administración de los IBPs en algunos pacientes.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En estudios clínicos para úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva se presentaron trastornos del sistema hepático y biliar caracterizados por concentraciones de AST/ALT alteradas, principalmente, aumentadas, así como anemia, eosinofilia, neutrofilia, tiempo de protrombina prolongado, volumen celular medio anormal, leucocitosis, hematuria, proteinuria, albuminuria, azotemia e hipergastrinemia.

Precauciones generales: Tumor gástrico maligno: Los síntomas de un tumor maligno podrían aliviarse o podría retrasarse el diagnóstico del mismo debido a NORUTEC®, de manera que los pacientes deben ser estudiados para identificar un tumor maligno en caso de úlcera gástrica con síntomas premonitorios (pérdida de peso notable y no intencionada, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o vómito negro) o un tumor maligno. Se deben utilizar rayos X o endoscopia en caso de la etapa temprana de un posible tumor de estómago. Si se confirma un cáncer gástrico, se debe suspender el uso de NORUTEC®. Aumento en el riesgo de infecciones: Podría esperarse que la acidez gástrica reducida por el IBP incrementará las cuentas gástricas de bacterias que normalmente se encuentran en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con NORUTEC®puede llevar a un riesgo ligeramente incrementado de infecciones gastrointestinales tales como Salmonella, CampylobacteryClostridium difficile. Los estudios observacionales publicados sugieren que los IBPs pueden estar asociados con mayor riesgo de diarrea relacionada a Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse cuando la diarrea no mejora. Se ha reportado también mayor riesgo de infecciones oportunistas como neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial, aunque lo anterior no ha sido claramente demostrado. Los pacientes deben utilizar la dosis más baja y la duración de la terapia con IBPs debe ser la más corta y apropiada para la alteración que está siendo tratada. Fractura ósea: Se ha reportado que los inhibidores de la bomba de protones podrían estar relacionados con el incremento del riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna en algunos estudios epidemiológicos. El riesgo de fractura se incrementó en los pacientes que recibieron una dosis alta que excedía las recomendaciones y en quienes utilizaron el IBP a largo plazo (durante más de un año). Los pacientes en riesgo de osteoporosis deben recibir cuidados de acuerdo a los lineamientos clínicos vigentes y deben tener una ingestión adecuada de vitamina D y calcio. Hipomagnesemia: En pacientes tratados con IBPs durante más de tres meses, raramente se reportó hipomagnesemia y fue más frecuente en caso de tratamientos mayores de 1 año. La mayoría de los pacientes necesitaron suplemento de magnesio y suspendieron el uso de dichos IBPs para tratar la hipomagnesemia. Es necesario el monitoreo regular del magnesio desde el inicio del tratamiento con IBPs para los pacientes que necesitan terapia a largo plazo o que combinan IBPs con digoxina o fármacos que inducen hipomagnesemia (p.ej., diuréticos). Las reacciones adversas serias incluyen rigidez, arritmia y convulsiones. Malabsorción de vitamina B12: El tratamiento con cualquier medicamento supresor de ácido durante un periodo largo (por ejemplo, más de 3 años) puede llevar a la malabsorción de cianocobalamina (vitamina B12) causada por hipoclorhidria o aclorhidria. Uso pediátrico: El uso de NORUTEC®no está recomendado en adolescentes menores de 18 años ni en niños ya que los datos clínicos son limitados. Uso geriátrico: NORUTEC®es principalmente metabolizado en el hígado y la función hepática en ancianos está habitualmente deprimida. Por lo tanto, se debe utilizar el producto con cuidado y suspender en caso de reacciones adversas. Insuficiencia renal: No se ha llevado a cabo estudio alguno en pacientes con función renal disminuida. Como el riñón es el responsable de la excreción de metabolitos del ilaprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que cambie el metabolismo del ilaprazol en pacientes con función renal deteriorada. Sin embargo, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, a criterio del médico tratante. Insuficiencia hepática: El ilaprazol, como es el caso de otros miembros de la clase de los IBPs, es metabolizado a través del sistema hepático de metabolismo de fármacos. Debido a que no se ha realizado estudio alguno en pacientes con función hepática disminuida, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica (incluyendo, pacientes cirróticos) o pacientes con insuficiencia hepática aguda. En casos de insuficiencia hepática crónica se deberá tomar en cuenta la clasificación de severidad Child-Pugh: grado A (enfermedad bien compensada); grado B (compromiso funcional significativo) o grado C (enfermedad descompensada), a criterio del médico tratante. Género: Después de la administración repetida, una vez al día, de ilaprazol 10 mg, durante 7 días, no hubo diferencias significativas en la media de CSS,máxy el ABCtpor sexo de los parámetros farmacocinéticos después del ajuste por peso corporal y no hubo diferencia significativa alguna en la comparación por sexo para el efecto sobre la secreción de ácido gástrico. Polimorfismo del CYP2C19: Después de la administración repetida una vez al día de ilaprazol 10 mg durante 7 días, la CSS,máxmedia y el ABCtobtenidas de la curva de concentración de ilaprazol en pacientes con el genotipo CYP2C19 no mostraron diferencias significativas entre los metabolizadores extensos y los metabolizadores pobres. No se observó ninguna diferencia significativa en los pacientes con el genotipo CYP2C19 en relación al efecto del ilaprazol sobre la secreción de ácido gástrico.

Dosis y vía de administración: Dosis recomendada: La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido. NORUTEC®se suministra en tabletas de liberación retardada para administración oral. Las dosis recomendadas se describen en la siguiente tabla. La duración de la administración de un IBP debe basarse sobre datos disponibles de seguridad y eficacia específicos para la indicación y esquema de administración definidos y, según se describe en esta Información para Prescribir, en las necesidades médicas individuales del paciente. El tratamiento con un IBP sólo debe iniciarse y continuarse si los beneficios sobrepasan los riesgos del mismo.

Poblaciones especiales: Función renal o hepática deteriorada: No hay necesidad de un ajuste de dosis en pacientes con función renal deteriorada. NORUTEC®es metabolizado principalmente en el hígado, por lo que debe utilizarse con cuidado y descontinuarlo en caso de reacciones adversas en pacientes con función hepática deteriorada. Población geriátrica: NORUTEC®es metabolizado principalmente en el hígado. Puesto que la función hepática en los ancianos está habitualmente deprimida, debe utilizarse con cuidado y descontinuarse en caso de reacciones adversas (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Población pediátrica: No se recomienda el uso de NORUTEC®en adolescentes menores de 18 años y en niños, ya que los datos clínicos en esas poblaciones son limitados. Información de administración importante: NORUTEC®debe tomarse al menos una hora antes de los alimentos; la absorción de NORUTEC®se retarda más de 11 horas cuando se administra con alimentos. Se debe advertir a los pacientes que las tabletas de NORUTEC®no deben dividirse, romperse o masticarse.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existe experiencia muy limitada respecto a sobredosis accidental (un solo caso en estudios clínicos). No se conocen desintoxicantes o antídotos especiales. El ilaprazol no es dializado debido al alto porcentaje de unión a proteínas (98.9%). Por lo tanto, se recomienda el tratamiento sintomático y terapia de soporte vital para la sobredosis con ilaprazol.

Presentaciones: Caja con 14 o 28 tabletas de 10 o 20 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C y protegido de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre durante la lactancia. Manténgase fuera del alcance de los niños. Este producto contiene colorantes amarillo No. 5 y amarillo No. 6 los cuales pueden producir reacciones alérgicas. Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo [email protected] y [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Corea por: Il-Yang Bio Pharm. Co., Ltd. 8, Bio valley 3-ro, Jecheon-si, Chungcheongbuk-do, República de Corea. Para: PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S.A. de C.V. Carretera a Pabellón de Hidalgo Km 4.2, C.P. 20420, Mpio. Rincón de Romos, Aguascalientes, México.

Número de registro del medicamento: 077M2018 SSA IV