Ivabradina

Acción terapéutica.

Antianginoso.

Propiedades.

Ivabradina disminuye la frecuencia cardíaca debido a una inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco, que controla la despolarización diastólica espontánea en el nódulo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nódulo sinusal, sin efecto sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular. Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, por lo que interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta de la retina a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos o fosfones que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. El descenso de la frecuencia cardíaca con ivabradina es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo, por lo que se produce una reducción del trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad (carece de efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular. Su absorción es rápida y casi completa tras su administración oral y alcanza su pico plasmático en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 40% de la dosis administrada, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático. Se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas, y se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado, con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. Este derivado activo también es metabolizado por la isoenzima CYP3A4. Los inhibidores e inductores enzimáticos potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina. Sus metabolitos se excretan en un grado similar por orina y heces y aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

Indicaciones.

Angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes.

Dosificación.

Dosis adultos:vía oral, 5mg, dos veces al día. Luego de tres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5mg dos veces al día en función de la respuesta terapéutica. Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca está por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, (mareos, fatiga o hipotensión), la dosis deberá reducirse progresivamente hasta 2,5mg dos veces al día. Dosis inicial en pacientes ancianos:vía oral, 2,5mg dos veces al día.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen fenómenos luminosos (fosfenos), visión borrosa, bradicardia, bloqueo A-V de 1er. grado, extrasístoles ventriculares. Menos frecuentemente se observan palpitaciones, extrasístoles supraventriculares, arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular, náuseas, estreñimiento, diarrea, cefaleas, generalmente durante el primer mes de tratamiento, mareos posiblemente relacionados con la bradicardia, vértigo, disnea, calambres musculares, hiperuricemia, eosinofilia, creatinina elevada en sangre.

Precauciones y advertencias.

No se recomienda para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que interfieren con la función del nódulo sinusal. Se recomienda un control clínico regular de los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir monitoreo electrocardiográfico si está indicado clínicamente (ej.: en caso de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular). Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2° grado. Se aconseja no iniciar el tratamiento en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto. Se aconseja suspender el tratamiento si la frecuencia cardíaca está por debajo de 50 lpm. Administrar con precaución a pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática, o con insuficiencia cardíaca de clase II según la NYHA debido al número limitado de pacientes estudiados. Puesto que ivabradina influye sobre la función retiniana, se aconseja la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina. Administrar con precaución a pacientes con retinitis pigmentaria, hipotensión leve o moderada, insuficiencia hepática moderada, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 15ml/min). No administrar durante el embarazo y la lactancia.

Interacciones.

Se recomienda no administrar simultáneamente con sustancias cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona), drogas no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV), debido a que el alargamiento del intervalo QT podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá monitoreo cardíaco. Puesto que ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo, no altera la farmacocinética de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo. Está contraindicada la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona, ni con inhibidores moderados del CYP3A4 (diltiazem o verapamilo). Se recomienda administrar con precaución con inhibidores moderados del CYP3A4 (fluconazol). No administrar junto con jugo de pomelo, aumenta la biodisponibilidad del fármaco. Los inductores del CYP3A4 (rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatumo hierba de San Juan) pueden reducir la exposición y la actividad de la ivabradina. Se recomienda ajustar la dosis. No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia cardíaca, tales como verapamilo o diltiazem. No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco, frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento, shock cardiogénico, infarto agudo de miocardio, hipotensión grave ( < 90/50mmHg), insuficiencia hepática grave, enfermedad del nódulo sinusal, bloqueo sinoauricular, pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III-IV según la NYHA, dependencia del marcapasos, angina inestable, bloqueo A-V de 3er. grado, combinación con drogas inhibidoras del citocromo P-450 3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona. Embarazo y lactancia.

Sobredosificación.

La sobredosificación puede ocasionar una bradicardia intensa y prolongada que requiere tratamiento sintomático (beta estimulantes). Si fuera necesario, se aconseja proceder a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.