MUCOSOLVAN COMPOSITUM

Denominación genérica: Ambroxol, clenbuterol.

Forma farmacéutica y formulación: MUCOSOLVAN®COMPOSITUM: cada 100 ml de solución contienen: clorhidrato de ambroxol 150 mg, clorhidrato de clenbuterol 0,1 mg. Vehículo cbp 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: Mucolítico y broncodilatador. Indicado en casos agudos y crónicos de enfermedades de las vías aéreas que cursan con retención de secreciones y broncospasmo. Para enfermedades que producen cambios en la producción y alteraciones en el transporte de secreciones, particularmente formas espásticas de bronquitis, enfermedades crónicas obstructivas pulmonares y asma bronquial. Se deberá considerar una terapia antitinflamatoria concomitante en pacientes que cursen con un componente inflamatorio (p. ej. asma).

Farmacocinética y farmacodinamia: MUCOSOLVAN®COMPOSITUM contiene los ingredientes activos: clenbuterol y ambroxol. El clenbuterol es un broncodilatador efectivo. Actúa a través de una estimulación selectiva de los receptores beta 2. Además, el clenbuterol es un agonista parcial. Estas propiedades contribuyen a una baja frecuencia de efectos secundarios de los agonistas beta 2. De manera preclínica, el ambroxol ha demostrado aumentar la secreción del tracto respiratorio. Estimula la producción del surfactante pulmonar y estimula la actividad ciliar. Estas acciones resultan en un mejor flujo y transporte de moco (aclaramiento mucociliar). La mejoría en el aclaramiento mucociliar se ha demostrado en estudios farmacológicos preclínicos. El clenbuterol y el ambroxol en conjunto mejoran el aclaramiento mucociliar y relajan los espasmos del músculo bronquial. Farmacocinética:después de la administración oral, el clenbuterol es absorbido rápida y completamente en el hombre. La vida media de absorción es de una hora; la distribución corresponde a un modelo abierto de dos compartimientos con un compartimiento lateral. La eliminación plasmática es en dos fases: la vida media de la fase alfa es de 1 hora y la fase beta es de 34 horas. La eliminación es principalmente renal (87% después de 168 horas). La administración del producto en intervalos de 12 horas es suficiente para mantener el nivel plasmático. Se han identificado cinco metabolitos en humanos. El ambroxol es completamente absorbido después de su administración oral (biodisponibilidad del 60% aproximadamente; donde 1/3 de la dosis es metabolizada en el hígado como efecto del primer paso). Tomado por vía oral en ayunas, alcanza su máxima concentración plasmática después de aproximadamente 2,5 horas. La vida media promedio es de aproximadamente 9-10 horas. Los niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos son ligeramente mayores a 30 ng/ml y pueden alcanzarse con certeza con 2 x 30 mg/día oral (concentración mínima en estado estable aproximadamente 50 ng/ml). La medición de los niveles plasmáticos después de repetidas administraciones no produjo ninguna indicación de acumulación a la dosis terapéutica. El ambroxol es transformado en varios metabolitos inactivos, los cuales son principalmente eliminados como conjugados solubles en agua, p. ej. glucurónidos. Después de su administración intravenosa, el 95% de las sustancias activas son eliminadas en la orina, mientras que después de la administración oral el 85%. Menos del 10% es eliminado en la forma de ambroxol.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ambroxol, clenbuterol o cualquiera de los componentes de la fórmula. Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, tirotoxicosis y taquiarritmias. En caso de padecer enfermedades hereditarias que pudieran ser incompatibles con un excipiente del producto (ver Precauciones generales), el uso del producto está contraindicado.

Precauciones generales: El uso concomitante de MUCOSOLVAN®COMPOSITUM con otros broncodilatadores simpaticomiméticos deberá utilizarse únicamente bajo estricta supervisión médica. Sin embargo, los broncodilatadores anticolinérgicos pueden ser inhalados al mismo tiempo. MUCOSOLVAN®COMPOSITUM no es apropiado para el tratamiento sintomático de ataques agudos de asma. En las siguientes condiciones, sólo deberá usarse MUCOSOLVAN®COMPOSITUM después de una valoración riesgo-beneficio cuidadosa: diabetes mellitas no controlada, infarto al miocardio reciente, alteraciones vasculares o cardíacas severas, feocromocitoma e hipertiroidismo. Los efectos cardiovasculares pueden observarse con medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo a MUCOSOLVAN®COMPOSITUM. Existe evidencia de datos poscomercialización y en la literatura publicada de casos raros de isquemia miocárdica asociada con agonistas beta. Los pacientes con enfermedad cardíaca severa subyacente (p. ej. enfermedad cardíaca isquémica, arritmia o falla cardíaca severa) que estén recibiendo MUCOSOLVAN®COMPOSITUM deberán ser advertidos sobre buscar atención médica en caso de experimentar dolor precordial u otros síntomas asociados al empeoramiento de enfermedad cardíaca. Se debe valorar la presencia de síntomas tales como disnea y dolor precordial, dado que podrían ser de origen respiratorio o cardíaco. En caso de presentar disnea (dificultad para respirar) que empeora rápidamente, se deberá buscar atención médica inmediatamente. En caso de uso prolongado, el paciente deberá ser revalorado para agregar o incrementar una terapia antitinflamatoria (p. ej. corticosteroides inhalados) para controlar la inflamación de la vía aérea y prevenir un daño a largo plazo. Si la obstrucción bronquial se deteriora no es apropiado y puede ser nocivo el simplemente incrementar el uso de medicamentos que contengan agonistas beta como MUCOSOLVAN®COMPOSITUM por arriba de las dosis recomendadas durante períodos largos de tiempo. El uso de dosis elevadas de betaagonistas de manera regular para controlar los síntomas de la obstrucción bronquial puede sugerir un mal control de la enfermedad. En esta situación, el esquema terapéutico del paciente, y en particular el ajuste de la terapia antitinflamatoria, deberán ser revisados para prevenir un deterioro potencialmente letal del control de la enfermedad. Puede presentarse una hipokalemia potencialmente seria durante la terapia con agonistas beta 2. Se sugiere tener precaución especial en casos de asma severa, ya que este efecto puede potencializarse con tratamientos concomitantes con derivados de xantina (teofilina), corticosteroides y diuréticos. La hipoxia puede agravar los efectos de la hipokalemia sobre el ritmo cardíaco. En estos casos se recomienda monitorear los niveles séricos de potasio. Se han reportado algunos casos de lesiones severas en piel, tales como síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell en asociación temporal con la administración de sustancias mucolíticas como el ambroxol. La mayoría de éstos se pueden explicar por la severidad de la enfermedad subyacente del paciente y medicamentos concomitantes. Sin embargo, si se presentan nuevas lesiones en piel o mucosas, se debe buscar atención médica inmediatamente y suspender el tratamiento con MUCOSOLVAN®COMPOSITUM como precaución. Este producto contiene 14,7 mg, líquido 0,005 mg/7,5 mg) o 7,4 mg (líquido 0,01 mg/15 mg) de sorbitol de la dosis diaria máxima recomendada. Pacientes con una condición hereditaria rara de intolerancia a la fructosa no deberán tomar este medicamento. El uso de clenbuterol lleva a resultados positivos en pruebas no clínicas de abuso de sustancias, por ejemplo en el contexto de mejoría del desempeño atlético.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: En dosis excesivas de clenbuterol, muy por encima de las dosis diarias recomendadas, se han observado efectos teratogénicos en estudios preclínicos. El ambroxol cruza la barrera placentaria. No se observaron efectos nocivos del ambroxol respecto al embarazo, desarrollo embrionario y fetal o desarrollo posnatal. (Ver Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se deberán considerar las precauciones generales en relación al uso de medicamentos durante el embarazo. Especialmente durante el primer trimestre del embarazo, el uso de MUCOSOLVAN®COMPOSITUM no se recomienda. El efecto inhibidor del clenbuterol sobre la contracción uterina deberá considerarse particularmente previo al trabajo de parto. Estudios en animales han mostrado que el clenbuterol y el ambroxol son excretados en la leche materna. MUCOSOLVAN®COMPOSITUM no se recomienda para su uso en la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas de clenbuetrol y ambroxol reportadas se muestran más debajo de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas que no se han observado con la dosis fija de la combinación de clenbuterol y ambroxol, pero que con base en la experiencia con la combinación son de esperarse durante el tratamiento con MUCOSOLVAN®COMPOSITUM, han sido incluidas y se detallan a continuación: trastornos psiquiátricos:nerviosismo. Trastornos del sistema nervioso central:cefalea, tremor. Trastornos cardíacos:taquicardia, palpitaciones. Trastornos gastrointestinales:vómito, nausea, diarrea, dispepsia y resequedad de boca. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:rash. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y huesos:espasmos musculares y mialgia. Clenbuterol: a continuación se muestran los efectos adversos reportados adicionalmente con monoterapia con clenbuterol. Algunos de estos efectos adversos son betamiméticos e incluyen hipokalemia severa: trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y nutrición:hipokalemia. Trastornos psiquiátricos:inquietud. Trastornos del sistema nervioso:mareos. Trastornos cardíacos:arritmia e isquemia miocárdica. Ambroxol: a continuación se muestran los efectos adversos reportados adicionalmente con monoterapia con ambroxol: trastornos del sistema inmune, piel y tejido subcutáneo: reacciones anafilácticas, incluyendo choque anafiláctico, angioedema, urticaria, prurito y otras hipersensibilidades. Trastornos del sistema nervioso:disgeusia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:hipoestesia faríngea. Trastornos gastrointestinales:dolor abdominal superior, hipoestesia oral.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los betaadrenérgicos, anticolinérgicos, derivados de la xantina (teofilina) y los corticosteroides pueden incrementar el efecto del clenbuterol. La administración concomitate de otros betamiméticos, anticolinérgicos de absorción sistémica y derivados de la xantina (teofilina) pueden incrementar los efectos adversos del clenbuterol. Los bloqueadores de receptores beta contrarrestan la acción del clenbuterol de MUCOSOLVAN®COMPOSITUM. Los agonistas betaadrenérgicos deben administrarse con precaución a pacientes tratados con inhibidores de la mono amino oxidasa o antidepresivos tricíclicos, debido a que la acción de los agonistas betaadrenérgicos puede incrementarse. La inhalación de anestésicos de hidrocarbono halogenado como halotano, tricloroetileno y enflurano pueden sensibilizar al miocardio a los efectos arritmogénicos de los agonistas beta.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Todos los estudios de toxicidad de la combinación se realizaron con una relación clínica de 1.500:11 para ambroxol:clenbuterol. Debido a la relación utilizada, las dosis de clenbuterol en los estudios fueron mucho más bajas que las utilizadas en los estudios de clenbuterol solamente. Por lo tanto, los efectos observados en los estudios de la combinación respectiva fueron predominantemente debidos al ambroxol. Los valores DL50(dosis letal 50%) de la combinación fueron 7.746 y 1.000 - 1.250 mg/kg en ratas y perros respectivamente. En los estudios de toxicidad con dosis orales repetidas para la combinación (13 semanas), los niveles de efectos adversos no observados (NOAELs por sus siglas en inglés) fueron de 450 y 50 mg/kg/día para la rata y el perro respectivamente. Para el clenbuterol, las dosis orales repetidas en ratas (26 semanas) y perros (52 semanas) mostraron una necrosis miocárdica dosis-dependiente y/o cicatrices que ocurrieron en la rata en dosis de 1mg/kg/día en adelante y en perros en dosis de 0,1 mg/kg/día en adelante. Las lesiones miocárdicas son consideradas como efectos de los simpaticomiméticos beta, principalmente debido a la taquicardia refleja que lleva a una menor perfusión de oxígeno. Para el ambroxol, dosis orales de 50 mg/kg/día (rata, 52 y 58 semanas) y 50 mg/kg/día (perro, 52 semanas) fueron los NOAELs en los estudios respectivos. No se detectaron órganos blanco de toxicidad. Para la combinación, no se realizaron estudios de toxicidad en la reproducción. Para clenbuterol, estudios de reproducción en ratas y conejos no revelaron tertogenicidad o embriotoxicidad en dosis de hasta 1 y 0,3 mg/kg/día respectivamente. Dosis de 0,015 mg/kg/día no afectaron la fertilidad o desempeño reproductivo así como el desarrollo peri y posnatal en ratas. Dosis elevadas mayores a 10 mg/kg/día, que exceden la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 0,06 mg por más de 1.000 veces (basada en dosis ponderales de mg/m2en animales y humanos), probaron ser materno-, feto- y embriotóxicas, así como teratogénicas en ciertas razas de ambas especies. En relación a los efectyos teratogénicos en ratas y conejos, los múltiplos de las dosis de los NOAEL versus la dosis diaria máxima recomendada en humanos son de 135 y 270 respectivamente (basados en dosis ponderales en mg/m2en animales y humanos). El efecto teratogénico es considerado como un efecto de los simpaticomiméticos beta (p. ej. síndrome Vertebral-Costal). El ambroxol no fue embriotóxico ni teratogénico cuando se evaluó en dosis de hasta 200 mg/kg/día en conejos. La fertilidad de las ratas macho y hembra no fue afectada con dosis de hasta 500 mg/kg/día. El NOAEL en el estudio de desarrollo peri y posnatal fue de 50 mg/kg/día. La dosis de 500 mg/kg/día fue ligeramente tóxica para conejos y perros, demostrado por un retraso en el desarrollo de peso corporal y tamaño de las crías. La combinación demostró ser negativa en las pruebas micronucleares en ratones. El clenbuterol y el ambroxol fueron negativos en diferentes ensayos de genotoxicidad. Para la combinación, no se realizaron estudios de carcinogenicidad. Para el clenbuterol, los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones no mostraron un potencial tumorigénico o carcinogénico en dosis de hasta 25 mg/kg/día, excepto por leiomiomas mesováricos en ratas Sprague Dawley. Este tipo de tumor está bien documentado en algunas razas específicas de ratas después de la exposición a simpaticomiméticos beta y no se considera un riesgo potencial para los humanos. El ambroxol no mostró ningún potencial tumorigénico o carcinogénico en los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas en dosis de hasta 800 y 1.000 mg/kg/día, respectivamente.

Dosis y vía de administración: MUCOSOLVAN®COMPOSITUM Oral: adultos y niños mayores de 12 años, dependiendo de la severidad del problema:3 - 4 cucharaditas (15-20 ml) 2-3 veces al día. Niños de hasta 12 años de edad: Niños de 6 a 12 años (22-35 kg de peso corporal):3 cucharaditas (15 ml) 2 veces al día. Niños de 4 a 6 años (16-22 kg de peso corporal):2 cucharaditas (10 ml) 2 veces al día. Niños de 2 a 4 años (12-16 kg de peso corporal):1 ½ cucharadita (7,5 ml) 2 veces al día. Niños de 8 a 24 meses (8-12 kg de peso corporal):1 cucharadita (5 ml) 2 veces al día. Lactantes hasta de 8 meses (4-8 kg de peso corporal):½ cucharadita (2,5 ml) 2 veces al día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:la intoxicación con ambroxol no se ha reportado. En el caso del clenbuterol se pueden presentar los siguientes síntomas beta2-miméticos: temblor de manos, inquietud, excitación, ligera reducción en la presión arterial sistólica y diastólica, taquicardia refleja y palpitación. Tratamiento:los síntomas desaparecerán inmediatamente con la administración de un betabloqueador. El tratamiento debe ser acumulativo en intervalos cortos, dependiendo del cuadro clínico. Debe resaltarse que la acción del clenbuterol puede extenderse más allá de la del antagonista, por lo que podría ser necesario repetir la administración del betabloqueador.

Presentación(es): MUCOSOLVAN®COMPOSITUM Solución: frasco con 120 ml y vaso dosificador.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura no mayor de 30°C. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Calle del Maíz No. 49 Barrio Xaltocán, Xochimilco 16090 México, D.F. Según fórmula de: Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein Alemania. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 092M88 IV SSA.

Clave de IPPA: 103300CT050816